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公開番号2025011312
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024185646,2021545563
出願日2024-10-22,2020-09-09
発明の名称p-ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法
出願人ステラファーマ株式会社
代理人弁理士法人ユニアス国際特許事務所
主分類A61K 33/22 20060101AFI20250116BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤の保存による析出防止方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明では、p-ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩;糖アルコール;及びpH調整剤を含有し、pH6.5～8.0であり、浸透圧比が、1.0～1.8である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤の析出防止方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩を含有するホウ素中性子捕捉療法用注射液剤の析出防止方法であって、
ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩、ソルビトール、及びｐＨ調整剤を含有し、該ｐＨ調整剤として少なくとも１種の有機酸又はその塩を含み、ｐＨを６．５～７．５に制御された注射液剤を調製することを包含する、低温における析出防止方法。
続きを表示（約 560 文字）【請求項２】
前記注射液剤が、さらに、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選択される１種以上を含有する、請求項1に記載の析出防止方法。
【請求項３】
前記ソルビトールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である請求項１又は２に記載の析出防止方法。
【請求項４】
前記低温が、５℃±３℃である、請求項１～３のいずれかに記載の析出防止方法。
【請求項５】
前記ソルビトールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、請求項１～４のいずれか１項に記載の析出防止方法。
【請求項６】
前記有機酸が、クエン酸又は乳酸である、請求項１～５のいずれか１項に記載の析出防止方法。
【請求項７】
前記有機酸又はその塩の量を、注射液剤の０．０１～８．３ｗ／ｖ％とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の析出防止方法。
【請求項８】
前記注射液剤が、静脈注射液剤である、請求項１～７のいずれか１項に記載の析出防止方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法に関する。より詳細には、本発明は、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の保存下における析出防止方法に関する。
続きを表示（約 1,200 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、放射性アイソトープを利用したがんの治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（
１０
Ｂ）を含むホウ素化合物をがん細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱外中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にがん細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、ホウ素１０を含むホウ素化合物をがん組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、がん細胞に選択的にかつ確実に取り込まれるホウ素化合物を開発することが必要となる。
【０００３】
ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物が合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やメルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）がある。
【０００４】
ｐ－ボロノフェニルアラニンは、生理的ｐＨでの溶解性が極めて乏しい。
【０００５】
水に対するｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する為に、ＢＰＡのフルクトース錯体を生成したり（例えば特許文献１）、ｐ－ボロノフェニルアラニンにアルカリ溶液中（水酸化ナトリウム水溶液中など）で、単糖またはポリオールを添加し、イオン交換樹脂により無機塩を除去して利用したり（例えば特許文献２）という方法が試みられている。
【０００６】
さらに、ｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する他の技術も提案されている（特許文献３）。
米国特許第５４９２９００号
米国特許第６１６９０７６号
特許第５３４５７７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ホウ素中性子捕捉療法として効果を発揮するために必要な投与時の血液中ホウ素濃度は限られている。この為、治療の効果を最大限に発揮できるようにＢＰＡ濃度を一定に保持しつつ安定性に優れた製剤の調製が望まれる。
【０００８】
ところが、ＢＰＡ濃度を一定に保持しつつ、投与までの期間、注射剤として保存することで、安定性に問題が生じ、析出がおこる場合があることが判明した。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、特に低温保存下も含む、幅広い温度帯での保存下において、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、糖アルコールや抗酸化剤を含有させ、ｐＨ値の変化に応じて、ｐＨ調整剤の種類を変更させることによって、注射液剤中でのｐ－ボロノフェニルアラニンを、幅広い温度域で安定化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
（【００１１】以降は省略されています）

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