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公開番号2025011310
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024185222,2021523278
出願日2024-10-21,2019-10-30
発明の名称治療用化合物および組成物
出願人エクセセーラファーマシューティカルズインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/06 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】治療用化合物および組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、および薬学的に許容されるその塩およびそれらの組成物を提供する。本発明はまた、これらの化合物または薬学的に許容されるその塩および組成物を作製する方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、およびこれらの化合物の1つまたは複数を単独で、または他の分子と組み合わせて、哺乳動物に投与することによる、望ましくない血栓症または血管浮腫(例えば、遺伝性血管浮腫)を予防または処置する方法を特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１８年１０月３０日に出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７５２，５０３への優先権を主張する。
続きを表示（約 3,900 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
血液凝固は、損傷後の血液喪失に対する防御の最前線である。血液凝固「カスケード」はいくつかの循環性セリンプロテアーゼチモーゲン、調節性補因子および阻害剤を必要とする。各酵素は、そのチモーゲンから一旦、産生されると、カスケードにおける次のチモーゲンを特異的に切断して、活性プロテアーゼを産生する。この過程は、最終的にトロンビンがフィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断して、フィブリンが産生され、このフィブリンが重合して血塊を形成するまで繰り返される。効率的な血塊形成により外傷の部位における血液の喪失が制限されるが、血塊形成はまた、全身性凝固のリスクをもたらし、大きな血栓を生じさせる。正常な状況下では、止血は、凝塊形成（凝固）と凝塊溶出（線維素溶解作用）との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある種の疾患状態では、定着したアテローム動脈硬化性プラークの破裂により、冠動脈血管における異常な血栓形成がもたらされる。
【０００３】
心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症および深部静脈血栓症などの血液凝固から生じる疾患は、先進国における主要な死因である。注射可能な非分画ヘパリンおよび低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、ならびに経口投与されるワルファリン（コウマジン）などの現在の抗血液凝固剤治療法は、出血エピソードのリスクをもたらし、徹底的なモニタリングおよび治療用量の滴定が必要になる、患者間変動を示す。したがって、現在利用可能な薬物の副作用の一部またはすべてが起こらない新規な抗凝固薬の医療的ニーズが大きい。
【０００４】
第ＸＩａ因子は、これらの疾患に関連する経路に関与する関心の高い治療標的である。第ＸＩａ因子のレベルまたは第ＸＩａ因子活性の増大が、静脈血栓症（Meijers et al., N. Engl. J. Med. 342:696, 2000）、急性心筋梗塞（Minnema et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2489, 2000）、急性冠症候群（Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008）、冠動脈疾患（Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008）、慢性閉塞性肺疾患（Jankowski et al., Thromb Res 127:242, 2011）、大動脈弁狭窄症（Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011）、急性脳血管虚血（Undas et al., Eur J Clin Invest, 42:123, 2012）および虚血性心筋症による収縮期心不全（Zabcyk et al., Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010）を含めた、いくつかの血栓塞栓性障害において観察されている。遺伝性第ＸＩ因子欠乏症のために第ＸＩ因子を欠く患者は、虚血性脳卒中をあるとしてもほとんど示さない（Salomon et al., Blood, 111:4113, 2008）。同時に、第ＸＩａ因子活性の喪失は、凝固を開始する経路の１つを無傷状態のままにし、止血は妨害されない。ヒトでは、第ＸＩ因子欠乏症は、とりわけ、尿路、鼻、口腔および扁桃腺などの高レベルの局所フィブリン分解活性を有する組織では、軽度から中度の出血障害をもたらし得る。さらに、第ＸＩ因子欠損マウスでは、止血はほとんど正常である（Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997）。さらに、第ＸＩ因子の阻害は、動脈性高血圧、ならび血管炎症を含めたに他の疾患および機能不全を弱めることも見出された（Kossmann et al. Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017)）。
したがって、第ＸＩａ因子を阻害する化合物は、凝固経路の他の構成成分を阻害する薬物を妨害する副作用および治療的難題を回避すると同時に、幅広い範囲の障害を予防または処置する可能性を有する。さらに、望ましくない血栓症（例えば、深部静脈血栓症、肝静脈血栓症および脳卒中）の阻害のためのいくつかの現在の治療薬の有効性の限界および有害な副作用があるために、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法（例えば、第ＸＩａ因子に関連するもの）が必要とされている。
別の治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝固、ならびに例えば、血圧、炎症および疼痛の制御にとって重要な、いくつかの下流因子（例えば、ブラジキニンおよびプラスミン）の活性化を担うことができるセリンプロアーゼである。カリクレインは、例えば、前立腺、表皮および中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、例えば、精液の液化、細胞粘着タンパク質の切断およびＣＮＳにおける神経可塑性の調節に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管浮腫の発症に関与し得る。カリクレイン－キニン経路の過活性化は、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫を含めた、いくつかの障害をもたらし得る（Schneider et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120:2, 416, 2007）。現在まで、ＨＡＥに対する
処置選択肢には限りがある（例えば、国際公開第２００３／０７６４５８号）。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療薬が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２００３／０７６４５８号
【非特許文献】
【０００６】
Meijers et al., N. Engl. J. Med. 342:696, 2000
Minnema et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2489, 2000
Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008
Jankowski et al., Thromb Res 127:242, 2011
Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011
Undas et al., Eur J Clin Invest, 42:123, 2012
Zabcyk et al., Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010
Salomon et al., Blood, 111:4113, 2008
Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997
Kossmann et al. Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、第ＸＩａ因子またはカリクレインを阻害する化合物、およびこれらの化合物の１つまたは複数を単独で、または他の分子と組み合わせて、哺乳動物に投与することによる、望ましくない血栓症または血管浮腫（例えば、遺伝性血管浮腫）を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造体を使用する、追加的な第ＸＩａ因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、該化合物が、第ＸＩａ因子またはカリクレインの活性部位の特定の残基と相互作用することを可能にする、ある種の構造的、物理的および空間的特徴を有する。
【０００８】
一態様では、本発明は、化合物１：
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または薬学的に許容されるその塩、例えば、化合物１の塩酸塩を対象とする。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩は、結晶性である。一部の実施形態では、化合物１または薬学的に許容されるその塩は、実質的に純粋な結晶性固体形態として存在する。
【０００９】
一態様では、式（Ｉ）の薬学的に許容される塩：
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が本明細書において提供される。
【００１０】
式（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、化合物１の塩酸塩であり、本明細書において化合物１・ＨＣｌとも称される。一部の実施形態では、化合物１・ＨＣｌは、結晶性である。一部の実施形態では、化合物１・ＨＣｌは、実質的に純粋な結晶性固体形態として存在する。一部の実施形態では、化合物１・ＨＣｌは、実質的に図９に図示されている通りのＸＲＰＤパターンを有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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