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公開番号2025011276
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024181553,2022581464
出願日2024-10-17,2021-08-05
発明の名称NKG2D、CD16およびEGFRに結合するタンパク質
出願人ドラゴンフライセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】NKG2D受容体、CD16およびEGFRに結合する多重特異性結合タンパク質、ならびにがんの処置のために有用な医薬組成物および治療方法を提供すること。
【解決手段】一部の実施形態では、VHは配列番号145と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号150と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、VHは配列番号145のアミノ酸配列を含み、VLは配列番号150のアミノ酸配列を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示全体があらゆる目的のためにこれにより参照により本明細書に組み込まれる２０２０年８月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０６１，５１０号に基づく利益および優先権を主張する。
配列表
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年８月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＤＦＹ－０８４ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔ命名され、サイズが１６９，７８６バイトである。
【０００３】
発明の分野
本出願は、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ１６および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に結合する多重特異性結合タンパク質に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
相当な研究努力にもかかわらず、がんは、世界中の国々で重大な臨床のおよび経済的な負担であり続けている。世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、がんは２番目の死因である。既存の処置モダリティの中には、外科手術、放射線療法、化学療法、生物学的療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植および精密医療がある。これらの領域における広範な研究にもかかわらず、特に最も高悪性度のがんに対して、非常に有効で治癒的な解決手段はまだ特定されていない。さらに、既存の抗がん処置モダリティの多くは、相当な有害副作用を有する。
【０００５】
がん免疫療法は、高度に特異的であり、患者自身の免疫系を使用してがん細胞の破壊を促進することができるので、望ましい。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーなどの融合タンパク質は、腫瘍細胞およびＴ細胞に結合して、腫瘍細胞の破壊を促進する、文献に記載されているがん免疫療法である。ある特定の腫瘍関連抗原およびある特定の免疫細胞に結合する抗体が文献に記載されている。例えば、ＷＯ２０１６／１３４３７１およびＷＯ２０１５／０９５４１２を参照されたい。
【０００６】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、自然免疫系の成分であり、循環リンパ球のおよそ１５％を構成する。ＮＫ細胞は、事実上全ての組織に浸潤し、元々、事前の感作の必要性なしに腫瘍細胞を有効に死滅させる能力によって特徴付けられた。活性化ＮＫ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞と類似の手段によって－すなわち、パーフォリンおよびグランザイムを含有する細胞溶解性顆粒（ｃｙｔｏｌｙｔｉｃｇｒａｎｕｌｅ）を介して、ならびにデスレセプター経路を介して、標的細胞を死滅させる。活性化ＮＫ細胞はまた、ＩＦＮ－γなどの炎症性サイトカインおよび他の白血球の標的組織への動員を促進するケモカインを分泌する。
【０００７】
ＮＫ細胞は、その表面上のさまざまな活性化受容体および抑制性受容体を介してシグナルに応答する。例えば、ＮＫ細胞が健康な自己細胞に遭遇した場合、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）の活性化を介してその活性が阻害される。あるいは、ＮＫ細胞が外来細胞またはがん細胞に遭遇した場合、その活性化受容体（例えば、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＣＲ、ＤＮＡＭ１）を介して活性化される。ＮＫ細胞はまた、その表面上のＣＤ１６受容体を介して一部の免疫グロブリンの定常領域によっても活性化される。活性化に対するＮＫ細胞の全体的な感度は、刺激シグナルと抑制シグナルの合計に依存する。ＮＫＧ２Ｄは、本質的に全てのナチュラルキラー細胞によって発現されるＩＩ型膜貫通タンパク質であり、ＮＫＧ２Ｄは、活性化受容体として働く。ＮＫＧ２Ｄは、Ｔ細胞上でも見出され、これは、共刺激性受容体として作用する。ＮＫＧ２Ｄを介してＮＫ細胞機能をモジュレートする能力は、悪性腫瘍を含むさまざまな治療状況において有用である。
【０００８】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）過剰発現または活動過剰をもたらす変異は、非小細胞肺がん、肛門がん、神経膠芽腫および頭頸頚部の上皮性腫瘍を含む多くのがんに関連している。これらのＥＧＦＲが関与する体細胞変異は、その定常的な活性化をもたらし、これは、未制御の細胞分裂を生じる。神経膠芽腫では、ＥＧＦＲｖＩＩＩと呼ばれるＥＧＦＲのより特異的な変異またはあまり特異的ではない変異が、多くの場合に観察される。ＥＧＦＲまたはファミリーメンバーの変異、増幅または誤調節は、結腸直腸がん、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、膵臓がんおよび肝臓がんを含む他の固形腫瘍と関係する。
抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブおよびザルツムマブが開発されている。しかしながら、より高い有効性を有し、有害効果が低減されたがんの処置における使用のための新しい有用な抗体および関連する療法についての必要性が残されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
国際公開第２０１６／１３４３７１号
国際公開第２０１５／０９５４１２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
本出願は、ナチュラルキラー細胞上のＮＫＧ２Ｄ受容体、ＣＤ１６受容体、およびＥＧＦＲに結合する多重特異性結合タンパク質を提供する。このようなタンパク質は、１種より多くのＮＫ活性化受容体と結合することができ、ＮＫＧ２Ｄへの天然リガンドの結合を遮断し得る。ある特定の実施形態では、タンパク質はヒトのＮＫ細胞を刺激することができる。一部の実施形態では、タンパク質は、ヒトならびにげっ歯類およびカニクイザルなどの他の種のＮＫ細胞を刺激することができる。本明細書に開示されるタンパク質のいずれか１つを含有する製剤；タンパク質を発現している１つまたは複数の核酸を含有する細胞；およびタンパク質を使用して腫瘍細胞死を増強する方法も提供される。
（【００１１】以降は省略されています）

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