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公開番号2025011260
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024180575,2021559058
出願日2024-10-16,2020-04-02
発明の名称断片化が低減した抗アルファベータTCR結合ポリペプチド
出願人ジェンザイム・コーポレーション
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】製造およびその後の保存中の抗体ポリペプチド鎖の断片化の低減を示す、安定性が改善された抗体組成物を提供する。
【解決手段】本開示は、T細胞媒介性疾患および障害(例えば、自己免疫障害、移植片対宿主病、および移植片拒絶)を治療するための改善された組成物および方法に関する。軽鎖可変領域の断片化を低減することによって結合ポリペプチドの安定性を高める少なくとも1つのアミノ酸置換または修飾を含む、抗体を含む抗αβTCR結合ポリペプチドが提供される。本明細書で提供される方法は一般に、アルファベータT細胞受容体(αβTCR)に特異的な安定化されたヒト化結合ポリペプチドの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトαβＴＣＲ／ＣＤ３複合体と特異的に結合する結合ポリペプチドであって、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、および定常領域を含み：
軽鎖可変領域は、配列番号２６、２７、および２８に記載されたアミノ酸配列をそれぞれ含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み；
配列番号２８は、アミノ酸配列Ｑ－Ｑ－Ｗ－Ｓ－Ｓ－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｌ－Ｔを含み（式中、Ｘ
１
はＱ、Ｄ、Ｈ、Ｓ、Ｙ、およびＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ
２
はＰおよびＡからなる群から選択されるアミノ酸である）；
定常領域はヒト由来である、前記結合ポリペプチド。
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
Ｘ
１
はＳである、請求項１に記載の結合ポリペプチド。
【請求項３】
Ｘ
２
はＰである、請求項１に記載の結合ポリペプチド。
【請求項４】
Ｘ
１
はＳであり、Ｘ
２
はＰである、請求項１に記載の結合ポリペプチド。
【請求項５】
軽鎖可変領域は、配列番号１４に記載のヒト軽鎖フレームワーク領域をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
【請求項６】
結合ポリペプチドは、ＶＨ３１と比べて５．０を超えるｐＨで安定性が向上する、請求項１～５のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
【請求項７】
結合ポリペプチドは、ＶＨ３１と比べて４℃を超える温度で安定性が向上する、請求項１～６のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
【請求項８】
重鎖可変領域は、配列番号７、１２、１３、１５、および１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
【請求項９】
重鎖可変領域は、配列番号７、配列番号１２、および配列番号１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
【請求項１０】
重鎖可変領域は、配列番号１５および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の結合ポリペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられている、２０１９年４月３日に出願された米国仮出願第６２／８２８，６０１号の利益を主張するものである。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照によって本明細書に組み入れられている配列表を含有する。２０２０年３月３０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは７０４５０３＿ＳＡ９－２５４ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称で、サイズは３２，６０２バイトである。
【背景技術】
【０００３】
モノクローナル抗体は、結合ポリペプチドおよび生物学的治療薬の重要なクラスである。一般に、ポリペプチド骨格は生理的条件下で高度に安定である。それにもかかわらず、重鎖および軽鎖ポリペプチドの断片化は治療的モノクローナル抗体に関する大きな関心事となっている。
【０００４】
一般に、タンパク質骨格は生理的条件下で高度に安定している。しかし、様々な機序によって、例えば、自発的反応または酵素反応通じてポリペプチド骨格の切断をもたらす天然の共有結合の破壊によって、断片化が引き起こされる場合がある。さらに、特定の領域およびモチーフ（例えば、Ａｓｎ－Ｐｒｏモチーフ）は、アミノ酸配列、二次元または三次元ポリペプチド構造の柔軟性、ならびに適合しない溶媒および環境条件（例えば、温度およびｐＨ）により断片化をより起こしやすい可能性がある。
【０００５】
断片化は、生物学的組成物の製造または保存中のいずれの段階でも起こり得る。断片化は、効力の低下または不要な種および潜在的に免疫原性の種の存在をもたらす可能性があるため、いかなる生物学的治療薬の生産においても断片化の低減が重要な検討事項となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
故に、製造およびその後の保存中の抗体ポリペプチド鎖の断片化の低減を示す、安定性が改善された抗体組成物が当技術分野で必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、Ｔ細胞媒介性疾患および障害の治療に有用な改善された組成物および方法を提供する。アルファベータＴ細胞受容体（αβＴＣＲ）と特異的に結合するヒト化結合ポリペプチドが提供される。本明細書に提供される抗αβＴＣＲ組成物は、改善された組成物が、軽鎖可変領域の断片化を低減することによって結合ポリペプチドの安定性を高める少なくとも１つのアミノ酸置換または修飾を含むという点で、公知の組成物より改善している。また、改善された組成物を用いてＴ細胞媒介性疾患および障害を治療するための方法（例えば、移植片対宿主病、自己免疫疾患、および移植片拒絶）も提供される。本明細書で提供される方法は一般に、αβＴＣＲと特異的に結合するヒト化結合ポリペプチドの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０００８】
驚くことに、本発明者らは、抗ヒトαβＴＣＲ抗体ＶＨ３１の軽鎖のＡｓｎクリッピング部位を除去すると、この抗体の断片化が低減することを見出した。推定Ａｓｎクリッピ
ング部位は相補性決定領域（ＣＤＲ）内で生じること、無関係の抗体（すなわち、ｓＦＬＴ０１）でのＡｓｎクリッピング部位を除去する以前の試みは抗体断片化を防がなかったことから、この発見は特に驚きである。
【０００９】
一態様では、ヒトαβＴＣＲ／ＣＤ３複合体に特異的に結合する結合ポリペプチドであって、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、および定常領域を含み：
軽鎖可変領域は、配列番号２６、２７、および２８に記載されたアミノ酸配列をそれぞれ含む、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み；
配列番号２８は、アミノ酸配列Ｑ－Ｑ－Ｗ－Ｓ－Ｓ－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｌ－Ｔを含み（式中、Ｘ
１
はＱ、Ｄ、Ｈ、Ｓ、Ｙ、およびＡからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ
２
はＰおよびＡからなる群から選択されるアミノ酸である）；
定常領域はヒト由来である、前記結合ポリペプチドが提供される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、Ｘ
１
はＳである。
（【００１１】以降は省略されています）

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