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公開番号2025011251
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024179996,2023524324
出願日2024-10-15,2021-10-20
発明の名称眼の疾患の処置のためのアゴニスト性TrkB結合分子
出願人ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
代理人弁理士法人津国
主分類C07K 16/40 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】アゴニスト性TrkBバインダーの有効性を改善するための方法を提供する。
【解決手段】アゴニスト性TrkBバインダーは、軽鎖可変ドメイン(VL)及び重鎖可変ドメイン(VH)を含有し、(i)アゴニスト性TrkBバインダーのVL及びVHにより第1の一本鎖可変フラグメント(scFv)を生成することと、(ii)工程(i)のアゴニスト性TrkBバインダーの同じかもしくは実質的に同じVL及びVH又は異なるアゴニスト性TrkBバインダーのVL及びVHにより第2のscFvを生成することと、(iii)第1及び第2のscFvをTrkB結合分子内に含ませることであって、TrkB結合分子は、工程(i)及び(ii)からの少なくとも2つのアゴニスト性TrkB結合scFvを含み、ここで、TrkB結合分子は、アゴニスト性TrkBバインダーの有効性と比較して、より高い有効性を有する、方法とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
２つのｓｃＦｖを含むか又はそれらからなり、
ここで、各ｓｃＦｖは、ＴｒｋＢに特異的に結合する、
ＴｒｋＢ結合分子。
続きを表示（約 740 文字）【請求項２】
ｓｃＦｖ同士が、ヒンジ領域又はリンカーを介して連結している、請求項１記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項３】
ＴｒｋＢ結合分子が、Ｆｃ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、（ｓｃＦｖ’）２又はｓｃＦｖ－ＣＨ
３
のフォーマットにある、請求項１記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項４】
Ｉｇ分子をさらに含む、請求項１記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項５】
Ｉｇ分子が、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗体のフラグメント、例えば、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’もしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント、一本鎖抗体、例えば、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、小モデュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、ドメイン抗体、ナノボディ又はダイアボディである、請求項４記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項６】
各ｓｃＦｖが、Ｉｇ分子の重鎖のＣ末端に融合している、請求項４又は５記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項７】
各ｓｃＦｖが、Ｉｇ分子の重鎖のＮ末端に融合している、請求項４又は５記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項８】
Ｉｇ分子が、ＩｇＧ、Ｆ（ａｂ）又はＦ（ａｂ’）２である、請求項４記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項９】
Ｉｇ分子が、Ｆｃ領域を含むか又はそれからなる、請求項４記載のＴｒｋＢ結合分子。
【請求項１０】
各ｓｃＦｖが、ペプチドリンカー、好ましくは、約４～２０個のアミノ酸の長さを有するペプチドリンカーによりＩｇ分子に融合している、請求項４記載のＴｒｋＢ結合分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アゴニスト性ＴｒｋＢ結合分子、アゴニスト性ＴｒｋＢ結合分子を改善するための方法、アゴニスト性ＴｒｋＢ結合分子を製造し又は生成するための方法、医薬におけるその使用、それを含む医薬組成物並びに例えば、眼の疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【０００２】
発明の背景
トロポミオシンレセプターキナーゼＢ（ＴｒｋＢ）は、チロシンレセプターキナーゼＢ又はＢＤＮＦ／ＮＴ－３増殖因子レセプター又は神経栄養チロシンキナーゼレセプター２型としても公知であり、ヒトにおいてＮＴＲＫ２遺伝子（ＧｅｎｂａｎｋＩＤ：４９１５）によりコードされるタンパク質である。ＴｒｋＢは脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）についてのレセプターである。
【０００３】
神経栄養チロシンキナーゼレセプターＢ（ＴｒｋＢ；遺伝子記号：ＮＴＲＫ２）は、網膜ニューロン及びグリア細胞に発現する。正常な網膜では、ＴｒｋＢシグナル伝達は、細胞ストレスに対抗し、細胞生存を促進する。病気にかかった眼、例えば、糖尿病性網膜症又は地図状萎縮においては、視力障害及び視力喪失を引き起こす網膜ニューロン及びグリア細胞の喪失及び機能障害が生じる。ベースレベルを上回るＴｒｋＢシグナル伝達の活性化（糖尿病性網膜症では低下する）により、ニューロン及びグリア細胞の喪失及び機能障害が打ち消され、このため、視覚機能を改善することができる。さらに、ＴｒｋＢ活性化は、病気にかかった眼において失われたシナプス結合を再生し、それにより、視覚機能の回復を促進する可能性を有する。リガンドが結合すると、ＴｒｋＢは、ホモ二量体化し、続けて、自己リン酸化する。リン酸化部位（Ｙ５１６、Ｙ７０２、Ｙ７０６、Ｙ７０７又はＹ８１７）に応じて、種々のシグナル伝達経路が活性化され、軸索／神経突起伸長を誘引し、シナプス可塑性を向上させ又は細胞生存を増加させる別個の重複シグナル伝達カスケードを制御するＰＬＣγ１又はＡＫＴ及びＥＲＫの異なるサブフォームの活性を含む。
【０００４】
アゴニスト性抗ＴｒｋＢ抗体は、ＵＳ第２０１００１９６３９０号及び同第２０１００１５０９１４号に記載されており、それらには、例えば、シャルコー－マリー－トゥース病又は糖尿病の処置における使用が提唱されている。
【０００５】
しかしながら、ＴｒｋＢ経路を活性化するのに使用することができ、それにより、例えば、神経変性障害及び精神障害の治療的介入におけるそれらの使用が可能となる、新規でより有効なアゴニスト分子が依然として明らかに必要とされている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、本発明のＴｒｋＢ結合分子におけるＴｒｋＢ結合部位（２つのｓｃＦｖ）の設計がＴｒｋＢ結合及び活性化の最適な立体形成を明らかに支持するという驚くべき知見に基づいている。本発明は、２つのｓｃＦｖを含むか又はそれらからなり、ここで、各ｓｃＦｖがＴｒｋＢに特異的に結合し、両方ともＴｒｋＢアゴニストとして作用する、ＴｒｋＢ結合分子を対象とする。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ＴｒｋＢ結合分子内で２つのｓｃＦｖを組み合わせることにより、観察された完全なＴｒｋＢアゴニスト活性をもたらす最適な立体形成が達成されると考えている。
【０００７】
第１の態様では、本発明は、２つのｓｃＦｖを含むか又はそれらからなり、ここで、各ｓｃＦｖがＴｒｋＢに特異的に結合する、ＴｒｋＢ結合分子に関する。
【０００８】
第１の態様に関する実施態様では、ｓｃＦｖ同士が、ヒンジ領域又はリンカーを介して連結している。
【０００９】
第１の態様に関する実施態様では、ＴｒｋＢ結合分子は、Ｆｃ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、（ｓｃＦｖ’）２又はｓｃＦｖ－ＣＨ
３
のフォーマットにある。
【００１０】
第１の態様に関する実施態様又はその実施態様のいずれかにおいては、ＴｒｋＢ結合分子は、Ｉｇ分子をさらに含む。さらに、この実施態様に関して、Ｉｇ分子は、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗体のフラグメント、例えば、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’もしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント、一本鎖抗体、例えば、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、小モデュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、ドメイン抗体、ナノボディ又はダイアボディである。さらに、これらの実施態様に関して、各ｓｃＦｖは、Ｉｇ分子の重鎖のＣ末端に融合している。さらに、これらの実施態様に関して、各ｓｃＦｖは、Ｉｇ分子の重鎖のＮ末端に融合している。さらに、これらの実施態様に関して、Ｉｇ分子は、ＩｇＧ、Ｆ（ａｂ）又はＦ（ａｂ’）２である。さらに、これらの実施態様に関して、Ｉｇ分子は、Ｆｃ領域を含むか又はそれからなる。さらに関連する実施態様では、各ｓｃＦｖは、ペプチドリンカー、好ましくは、約４～２０個のアミノ酸の長さを有するペプチドリンカーによりＩｇ分子に融合している。
（【００１１】以降は省略されています）

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