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公開番号2025011201
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024177043,2022500950
出願日2024-10-09,2020-07-08
発明の名称多反応性が低下した抗HIVワクチン抗体
出願人カルフォルニアインスティテュートオブテクノロジー,ザロックフェラーユニバーシティー
代理人IBC一番町弁理士法人
主分類C07K 16/10 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)に対する広域かつ強力な抗体を提供する。
【解決手段】本開示は、新規の抗HIV広域中和抗体およびその抗原結合フラグメントを提供する。開示された抗HIV抗体は、広域かつ強力な中和活性を保持しながら、生物物理学的特性の改善、例えば、多反応性の減少、半減期の延長を示した。開示される抗HIVbNAb変異体は、HIV感染を治療および/または予防するための新規の治療戦略を構成する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
残基の番号付けがＫａｂａｔの番号付けで示される、
Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の重鎖置換を含み、配列番号１と少なくとも７５％同一である重鎖アミノ酸配列を有する重鎖；または、
Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の軽鎖置換を含み、配列番号２と少なくとも７５％同一である軽鎖アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分。
続きを表示（約 3,800 文字）【請求項２】
配列番号１と少なくとも７５％同一である重鎖ポリペプチド配列を有し、前記重鎖アミノ酸配列が、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の重鎖置換を含む、重鎖；ならびに、
配列番号２と少なくとも７５％同一である軽鎖アミノ酸配列を有し、前記軽鎖アミノ酸配列が、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の軽鎖置換を含む、軽鎖、
を含む、請求項１に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
前記１つまたは複数の重鎖置換が以下を含む、請求項１または２に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
Ｓ５ＤもしくはＳ５Ｅの置換、または残基Ｓ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ２１ＤもしくはＳ２１Ｅの置換、または残基Ｓ２１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｇ５４Ｗの置換または残基Ｇ５４におけるＴｒｐの保存的置換；
Ｇ５５ＤもしくはＧ５５Ｅの置換、または残基Ｇ５５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｖ５７ＤもしくはＶ５７Ｅの置換、または残基Ｖ５７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｔ６８ＤもしくはＴ６８Ｅの置換、または残基Ｔ６８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｔ７０ＤもしくはＴ７０Ｅの置換、または残基Ｔ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｖ７３ＤもしくはＶ７３Ｅの置換、または残基Ｖ７３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ７５ＤもしくはＳ７５Ｅの置換、または残基Ｓ７５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｆ７９Ｄ、Ｆ７９Ｅ、Ｆ７９ＹもしくはＦ７９Ｈの置換、または残基Ｆ７９におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
Ｓ８２ＤもしくはＳ８２Ｅの置換、または残基Ｓ８２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｄ８５Ｅの置換、または残基Ｄ８５におけるＡｓｐの保存的置換；
Ｖ８９ＤもしくはＶ８９Ｅの置換、または残基Ｖ８９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの
保存的置換；
Ｙ９７ＤもしくはＹ９７Ｅの置換、または残基Ｙ９７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｐ１１２ＤもしくはＰ１１２Ｅの置換、または残基Ｐ１１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
またはそれらの組み合わせ。
【請求項４】
前記１つまたは複数の軽鎖置換が以下を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
Ｔ５ＤもしくはＴ５Ｅの置換、または残基Ｔ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ７ＤもしくはＳ７Ｅの置換、または残基Ｓ７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｔ１０ＤもしくはＴ１０Ｅの置換、または残基Ｔ１０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ１２ＤもしくはＳ１２Ｅの置換、または残基Ｓ１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ１４ＤもしくはＳ１４Ｅの置換、または残基Ｓ１４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｔ１８ＤもしくはＴ１８Ｅの置換、または残基Ｔ１８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｉ２０ＤもしくはＩ２０Ｅの置換、または残基Ｉ２０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ２２ＤもしくはＳ２２Ｅの置換、または残基Ｓ２２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｒ２４ＤもしくはＲ２４Ｅの置換、または残基Ｒ２４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｑ２７ＤもしくはＱ２７Ｅの置換、または残基Ｑ２７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ２８ＹもしくはＳ２８Ｈの置換、または残基Ｓ２８におけるＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
Ｓ３０ＤもしくはＳ３０Ｅの置換、または残基Ｓ３０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｒ５９ＤもしくはＲ５９Ｅの置換、または残基Ｒ５９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ６１ＤもしくはＳ６１Ｅの置換、または残基Ｓ６１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ６３ＤもしくはＳ６３Ｅの置換、または残基Ｓ６３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｗ６５Ｄ、Ｗ６５Ｅ、Ｗ６５ＹもしくはＷ６５Ｈの置換、または残基Ｗ６５におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
Ｄ６８Ｅの置換、または残基Ｄ６８におけるＡｓｐの保存的置換；
Ｎ７０ＤもしくはＮ７０Ｅの置換、または残基Ｎ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ７２ＤもしくはＳ７２Ｅの置換、または残基Ｓ７２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ７４ＤもしくはＳ７４Ｅの置換、または残基Ｓ７４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
Ｓ７８ＤもしくはＳ７８Ｅの置換、または残基Ｓ７８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
またはそれらの組み合わせ。
【請求項５】
前記１つまたは複数の重鎖置換が、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換をさらに含む、請求項４に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
前記軽鎖アミノ酸配列が、以下の１つまたは複数の軽鎖置換を含む、請求項５に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；
Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；
Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；
Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；
Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；
Ｓ２８Ｙ；
Ｔ５Ｄ、Ｔ１０Ｄ、Ｓ１２Ｄ、Ｓ１４Ｄ、Ｉ２０Ｄ、およびＳ２２Ｄ；または、
Ｓ６１Ｄ、Ｓ６３Ｄ、Ｗ６５Ｄ、Ｎ７０Ｄ、Ｓ７２Ｄ、およびＳ７４Ｄ。
【請求項７】
（ｉ）前記重鎖アミノ酸配列が、Ｇ５４ＷおよびＴ６８Ｄを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列が、
（ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；
（ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；
（ｃ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；
（ｄ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；もしくは、
（ｅ）Ｓ２８Ｙ、
の１つもしくは複数の軽鎖置換を含むか、または、
（ｉｉ）前記重鎖アミノ酸配列が、Ｇ５４Ｗを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列が、
（ｆ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；
（ｇ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；もしくは、
（ｈ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ、
の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む、
請求項１～６のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
前記重鎖アミノ酸配列が、配列番号３～配列番号３５のアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
前記軽鎖アミノ酸配列が、配列番号２および配列番号３６～配列番号８０のアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
前記単離された抗ＨＩＶ抗体が、
配列番号８１、８４、８７、９０、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、９９、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１００、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１０１、９３、および９６；もしくは配列番号８１、８４、８７、１０２、９３、および９６；（Ｋａｂａｔの番号付けで示される）；
配列番号８２、８５、８８、９１、９４、および９７（ＩＭＧＴの番号付けで示される）；または、
配列番号８３、８６、８９、９２、９５、および９８（Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けで示される）、
のＣＤＲ配列のセットに示されるそれぞれの配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む、
請求項１～９のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，３９３号に基づく優先権を主張する。前述の出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
（連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する声明）
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたＰ０１ＡＩ１００１４８およびＲ０１ＡＩ２９７８４に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）に対する広域かつ強力な抗体に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＨＩＶは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こし、消耗症候群、中枢神経系の変性、並びに生命を脅かす日和見感染症および悪性腫瘍を引き起こす深刻な免疫抑制などの、臨床的特徴を特徴とするヒトの状態である。１９８１年の発見以来、ＨＩＶタイプ１（ＨＩＶ－１）は、世界中で少なくとも２，５００万人の死者を出してきた。もしＨＩＶ感染が年間２．５％減少したとしても、今後２０年間で２，０００万～６，０００万人が感染すると予測されている。ＨＩＶ感染の治療または阻害のための治療剤および治療方法が必要である。
【０００５】
ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防のための潜在的な治療法として開発されている。多くのｂＮＡｂがヒトドナーから単離され、特徴づけられている。これらのｂＮＡｂのいくつかについては、中和の幅および／または効力を改善するために変更が加えられている。そのような設計されたｂＮＡｂの１つは、重鎖変異Ｇ５４Ｗ（ＮＩＨ４５－４６Ｇ５４Ｗ）を有するＮＩＨ４５－４６である。ＮＩＨ４５－４６Ｇ５４Ｗは望ましい中和プロファイルを有するが、それは、多反応性／非特異的結合、短いインビボ半減期、および凝集する傾向などの生物物理学的特性を有し、これらは、ヒト治療薬としてのその開発を妨げる。抗体の生物物理学的特性を改善するためのさまざまな既知のアプローチが存在するが、抗体の中和活性の多くを犠牲にすることなく、これらの特性を改善することは難しい場合がある。
【発明の概要】
【０００６】
一態様では、本開示は、多反応性の低下などの生物物理学的特性が改善された、新規の単離された抗ＨＩＶ広域中和抗体またはその抗原結合部分を提供する。前記単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分は、残基の番号付けがＫａｂａｔの番号付けで示される、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の重鎖置換を含み、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖アミノ酸配列を有する重鎖；または、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の軽鎖置換を含み、配列番号２と
少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有する軽鎖、を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖ポリペプチド配列を有し、前記重鎖アミノ酸配列が、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の重鎖置換を含む、重鎖；並びに、配列番号２と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有し、前記軽鎖アミノ酸配列が、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の軽鎖置換を含む、軽鎖、を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｓ５ＤもしくはＳ５Ｅの置換、または残基Ｓ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２１ＤもしくはＳ２１Ｅの置換、または残基Ｓ２１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｇ５４Ｗの置換または残基Ｇ５４におけるＴｒｐの保存的置換；Ｇ５５ＤもしくはＧ５５Ｅの置換、または残基Ｇ５５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ５７ＤもしくはＶ５７Ｅの置換、または残基Ｖ５７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ６８ＤもしくはＴ６８Ｅの置換、または残基Ｔ６８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ７０ＤもしくはＴ７０Ｅの置換、または残基Ｔ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ７３ＤもしくはＶ７３Ｅの置換、または残基Ｖ７３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７５ＤもしくはＳ７５Ｅの置換、または残基Ｓ７５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｆ７９Ｄ、Ｆ７９Ｅ、Ｆ７９ＹもしくはＦ７９Ｈの置換、または残基Ｆ７９におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ８２ＤもしくはＳ８２Ｅの置換、または残基Ｓ８２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｄ８５Ｅの置換、または残基Ｄ８５におけるＡｓｐの保存的置換；Ｖ８９ＤもしくはＶ８９Ｅの置換、または残基Ｖ８９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｙ９７ＤもしくはＹ９７Ｅの置換、または残基Ｙ９７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｐ１１２ＤもしくはＰ１１２Ｅの置換、または残基Ｐ１１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の軽鎖置換は、Ｔ５ＤもしくはＴ５Ｅの置換、または残基Ｔ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７ＤもしくはＳ７Ｅの置換、または残基Ｓ７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１０ＤもしくはＴ１０Ｅの置換、または残基Ｔ１０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１２ＤもしくはＳ１２Ｅの置換、または残基Ｓ１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１４ＤもしくはＳ１４Ｅの置換、または残基Ｓ１４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１８ＤもしくはＴ１８Ｅの置換、または残基Ｔ１８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｉ２０ＤもしくはＩ２０Ｅの置換、または残基Ｉ２０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２２ＤもしくはＳ２２Ｅの置換、または残基Ｓ２２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ２４ＤもしくはＲ２４Ｅの置換、または残基Ｒ２４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｑ２７ＤもしくはＱ２７Ｅの置換、または残基Ｑ２７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２８ＹもしくはＳ２８Ｈの置換、または残基Ｓ２８におけるＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ３０ＤもしくはＳ３０Ｅの置換、または残基Ｓ３０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ５９ＤもしくはＲ５９Ｅの置換、または残基Ｒ５９におけるＡｓｐもしくはＧｌ
ｕの保存的置換；Ｓ６１ＤもしくはＳ６１Ｅの置換、または残基Ｓ６１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ６３ＤもしくはＳ６３Ｅの置換、または残基Ｓ６３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｗ６５Ｄ、Ｗ６５Ｅ、Ｗ６５ＹもしくはＷ６５Ｈの置換、または残基Ｗ６５におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｄ６８Ｅの置換、または残基Ｄ６８におけるＡｓｐの保存的置換；Ｎ７０ＤもしくはＮ７０Ｅの置換、または残基Ｎ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７２ＤもしくはＳ７２Ｅの置換、または残基Ｓ７２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７４ＤもしくはＳ７４Ｅの置換、または残基Ｓ７４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７８ＤもしくはＳ７８Ｅの置換、または残基Ｓ７８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換をさらに含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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