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公開番号2025010144
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024170459,2023010162
出願日2024-09-30,2015-03-26
発明の名称環状プロサポシンペプチドおよびその使用
出願人ザチルドレンズメディカルセンターコーポレーション
代理人個人
主分類A61K 38/12 20060101AFI20250109BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】
本明細書で提供されるのは、環状プロサポシンペプチドならびにその組成物および使用である。
【解決手段】
例示の使用としては、がんの処置または炎症性疾患もしくは障害の処置における使用が挙げられる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
がんを有する対象を処置するための方法であって、方法が、
がんを有する対象に対して、がんを処置するための環状ペプチドの有効量を投与することを含み、ここで、該環状ペプチドのアミノ酸配列が、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記方法。
続きを表示（約 730 文字）【請求項２】
がんが、卵巣がんまたは黒色腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
がんの処置に使用するための組成物であって、組成物が環状ペプチドを含み、ここで該環状ペプチドのアミノ酸配列が、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記組成物。
【請求項４】
がんが、卵巣がんまたは黒色腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
炎症性疾患または障害を有する対象を処置するための方法であって、方法が、
炎症性疾患または障害を有する対象に対して、炎症性疾患または障害を処置するための環状ペプチドの有効量を投与することを含み、ここで、該環状ペプチドのアミノ酸配列が、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記方法。
【請求項６】
炎症性疾患または障害が、関節リウマチ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、クローン病、乾癬、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
炎症性疾患または障害が、クローン病である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
炎症性疾患または障害の処置に使用するための組成物であって、組成物が環状ペプチドを含み、ここで該環状ペプチドのアミノ酸配列が、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記組成物。
【請求項９】
炎症性疾患または障害が、関節リウマチ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、クローン病、乾癬、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
炎症性疾患または障害が、クローン病である、請求項９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で、２０１４年３月２６日に出願された米国仮出願番号61/970,853の利益を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,000 文字）【０００２】
政府支援
本発明は、国立衛生研究所から授与されたR01CA135417の下で、政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
がんは、公衆衛生の主要な問題である。例えば、２００８年には推定７６０万人のがんによる死亡が発生した。多くのがんはいまだ処置不可能であるか、または処置は準最適であって、部分的にのみ有効であるか、もしくは毒性などの望ましくない副作用を有する。
炎症性疾患および障害もまた、公衆衛生の主要な問題であり、がんと同様の処置に関する問題を有する。
【発明の概要】
【０００４】
本開示の側面は、環状プロサポシンペプチド、例えば配列ＤＷＬＰＫ（配列番号１）を有する環状ペプチドが、直鎖プロサポシンペプチドより、がんの動物モデルの処置により安定かつより効果的であるという発見に、部分的に基づいている。驚くべきことに、環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）ペプチドは、in vitroでトロンボスポンジン－１（Ｔｓｐ－１）を刺激することにおいて、３位にグリシンの置換を有する環状ペプチド（すなわち、ＤＷＧＰＫ、配列番号２）と比較して、より有効であることが見出された。このデータは予想外であり、なぜならば、逆の結果が直鎖プロサポシンペプチドを用いて得られたから、すなわち直鎖ＤＷＧＰＫ（配列番号２）は、直鎖ＤＷＬＰＫ（配列番号１）よりも良好な活性を有することが見出されたからある。さらに、環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）ペプチドは、ペプチドで処置したマウスの肝臓または脾臓に対して毒性を引き起こさなかったことも見出された。
本開示の他の側面は、環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）が、クローン病のマウスモデルの処置に有効であるとの発見に、部分的に基づく。
【０００５】
したがって、本開示の側面は、環状プロサポシンペプチド、例えばＤＷＬＰＫ（配列番号１）に、およびかかるペプチドを利用する組成物および方法に関する。
本開示のいくつかの側面は、がんを有する対象を処置するための方法であって、方法が、がんを有する対象に対して、がんを処置するための環状ペプチドの有効量を投与することを含み、ここで、該環状ペプチドのアミノ酸配列がＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記方法に関する。いくつかの態様において、がんは、卵巣がんまたは黒色腫である。
他の側面は、がんの処置に使用するための組成物であって、組成物が環状ペプチドを含み、ここで該環状ペプチドのアミノ酸配列がＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記組成物に関する。いくつかの態様において、がんは、卵巣がんまたは黒色腫である。
本開示のさらに他の側面は、炎症性疾患または障害を有する対象を処置するための方法であって、方法が、炎症性疾患または障害を有する対象に対して、炎症性疾患または障害を処置するための環状ペプチドの有効量を投与することを含み、ここで、該環状ペプチドのアミノ酸配列がＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記方法に関する。いくつかの態様において、炎症性疾患または障害は、関節リウマチ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、クローン病、乾癬、またはアテローム性動脈硬化症である。いくつかの態様において、炎症性疾患または障害は、クローン病である。
【０００６】
本開示の他の側面は、炎症性疾患または障害の処置に使用するための組成物であって、組成物が環状ペプチドを含み、ここで該環状ペプチドのアミノ酸配列がＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記組成物に関する。いくつかの態様において、炎症性疾患または障害は、関節リウマチ、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、クローン病、乾癬、またはアテローム性動脈硬化症である。いくつかの態様において、炎症性疾患または障害は、クローン病である。
本開示の他の側面は、トロンボスポンジン－１（Ｔｓｐ－１）の発現を刺激するための方法であって、方法が、必要とする対象に対して、Ｔｓｐ－１の発現を刺激するための環状ペプチドの有効量を投与することを含み、ここで、該環状ペプチドのアミノ酸配列がＤＷＬＰＫ（配列番号１）である、前記方法に関する。
【０００７】
本開示の側面は、環状Ｐｓａｐペプチドに関する。いくつかの態様において、環状Ｐｓａｐペプチドは、アミノ酸配列ＤＷＬＰＫ（配列番号１）、ｄＷＬＰＫ（配列番号３、小文字ｄはＤ－アミノ酸を示す）、ＤＷＧＰＫ（配列番号２）、またはｄＷＧＰＫ（配列番号４、小文字ｄはＤ－アミノ酸を示す）を含む。いくつかの態様において、環状Ｐｓａｐペプチドのアミノ酸配列は、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）、ｄＷＬＰＫ（配列番号３、小文字ｄはＤ－アミノ酸を示す）、ＤＷＧＰＫ（配列番号２）、またはｄＷＧＰＫ（配列番号４、小文字ｄはＤ－アミノ酸を示す）である。いくつかの態様において、環状Ｐｓａｐペプチドは、アミノ酸配列ＤＷＬＰＫ（配列番号１）を含む。いくつかの態様において、環状Ｐｓａｐペプチドのアミノ酸配列は、ＤＷＬＰＫ（配列番号１）である。
本開示の他の側面は、本明細書に記載の環状Ｐｓａｐペプチドを含む、組成物に関する。いくつかの態様において、組成物は、医薬組成物である。いくつかの態様において、組成物は、本明細書に記載の環状Ｐｓａｐペプチドおよび薬学的に許容し得る担体を含む。
本開示の１または２以上の態様の詳細を、以下の説明に記載する。本開示の他の特徴や利点は、以下の図面およびいくつかの態様の詳細な説明から、また添付の特許請求の範囲から、明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の側面をさらに実証するために含まれ、本開示は、これらの図面の１または２以上を、本明細書に示される特定の態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、よりよく理解することができる。
図１は、環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）の例示的な概略図である。
図２は、異なる環状または直鎖ペプチド（上から下へそれぞれ、配列番号１、３、２、および４）に応答した、細胞におけるトロンボスポンジン－１（Ｔｓｐ－１）の活性化のレベルを示すウエスタンブロットの写真である。
図３は、環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）または直鎖ｄＷｌＰ（配列番号５）の、ヒト血漿中でのインキュベーション後のＴｓｐ－１を活性化する能力を示すグラフである。
図４は、環状ペプチドまたは直鎖ペプチドで処置したマウスにおける、腫瘍体積を示すグラフである。
【０００９】
図５は、環状ペプチドまたは直鎖ペプチドで処置したマウスにおける、腫瘍体積を示すグラフである。
図６は、環状ペプチドまたは対照で処理した後に、マウスに注射されたルシフェラーゼ発現腫瘍細胞の、全光束を示すグラフである。
図７は、Ｔｓｐ－１が、Ｆ４／８０を発現するマクロファージにおいて発現していることを示す、一連の写真である。
図８は、対照または環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）を注射したマウスにおける肝臓および脾臓試料の組織学を示す、一連の写真である。
図９は、対照で処置、未処置、または環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）で処置した、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性のクローン病のマウスモデルにおける、ＭＰＯ酵素活性（結腸粘膜への好中球浸潤の指標）を示すグラフである。
【００１０】
図１０は、対照で処置、未処置、または環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）で処置したクローン病のマウスモデルにおける、体重パーセントを示すグラフである。
図１１は、対照で処置、未処置、または環状ＤＷＬＰＫ（配列番号１）で処置したクローン病のマウスモデルにおける、腸の組織学およびマクロファージの局在を示す、一連の写真である。
図１２Ａ～１２Ｅは、Ｔｓｐ－１の刺激ならびに、卵巣がん細胞増殖および生存に及ぼすその影響を示す図である。図１２Ａは、未処置の（－）、または、天然のＤＷＬＰ（配列番号６）、Ｌ－アミノ酸、プロサポシンペプチド（ＷＴ）、ｄＷｌＰ（配列番号５、小文字のｄおよび１はＤ－アミノ酸を示す）プロサポシンペプチド（ｄ１，３）、もしくはＤｗＬｐ（配列番号７、小文字のｗおよびｐはＤ－アミノ酸を示す）プロサポシンペプチド（ｄ２，４）で処置したＷＩ－３８肺繊維芽細胞における、Ｔｓｐ－１およびβアクチンのウエスタンブロットの図である；図１２Ｂは、転移性前立腺がん細胞馴化培地単独で（－）、またはＤＷＬＰ（配列番号６）プロサポシンペプチド（ＷＴ）、もしくはｄＷｌＰ（配列番号５、小文字のｄおよび１はＤ－アミノ酸を示す）プロサポシンペプチド（ｄ１，３ペプチド）と組み合わせて、１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間処置したマウスから採取したマウスの肺組織中の、Ｔｓｐ－１およびβアクチンのウエスタンブロットの図である；図１２Ｃは、８つの、患者由来の卵巣がん細胞株における、ＣＤ３６およびβアクチンのウエスタンブロットの図である；図１２Ｄは、１μＭの組換えヒトＴｓｐ－１（ｒｈＴｓｐ－１）で２４、４８および７２時間処置された患者由来卵巣がん細胞株の、Ｗｓｔ－１アッセイによって測定される細胞数のプロットである；および図１２Ｅは、１μＭの組換えヒトＴｓｐ－１（ｒｈＴｓｐ－１）で４８時間処置された患者由来卵巣がん細胞株の、アネキシンＶおよびＰＩのＦＡＣＳ分析の図である。
（【００１１】以降は省略されています）

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