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公開番号2025003508
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-09
出願番号2024182090,2022562712
出願日2024-10-17,2021-04-20
発明の名称抗ウイルス1,3-ジ-オキソ-インデン化合物
出願人ノバルティスアーゲー,カトリーケ・ユニフェルシテイト・ルーヴァン,Katholieke Universiteit Leuven,コーリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 405/12 20060101AFI20241226BHJP(有機化学)
要約【課題】抗ウイルス1,3-ジ-オキソ-インデン化合物を提供すること。
【解決手段】本明細書に記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容される塩、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルス感染症を治療するためにこれらの化合物、塩、及び組成物を使用する方法と共に提供する。本発明は、インビトロで強力な抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明はまた、新規化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルスの複製又は再活性化を阻害し、ウイルスに関連する又はウイルスによって引き起こされる疾患状態を治療するために化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
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特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルスを含むピコルナウイルスの阻害剤であり、したがって、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、又は中耳炎を含むウイルス感染症を治療するのに有用である新規１，３－ジオキソインデン化合物に関する。本発明は、本明細書に開示される新規四環式ピリドン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルス性疾患の治療及び予防においてこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
ピコルナウイルスは、ＲＮＡゲノムが７．２～８．５Ｋｂ長である無エンベローププラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは、約２２～３０ｎｍのサイズを有する非常に小さな球状であり、ずいぶん昔に最初に同定された。ピコルナウイルス科に属するウイルスの中には、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡ、コクサッキーウイルスＢ、及びエコーウイルスを含むエンテロウイルス、並びにＡ型肝炎ウイルスがある。
【０００３】
ピコルナウイルスが原因となる疾患は、呼吸器疾患から消化器疾患、循環器疾患、及び皮膚疾患まで多岐にわたり、その例としては、ポリオ、麻痺、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、風邪、ヘルパンギナ、及び口蹄疫が挙げられる。しかしながら、これらの疾患を治癒させるための治療薬は存在しない。開発中の薬物の大部分は、脱外皮阻害剤である。ピコルナウイルス科に属するウイルスは、衛生的、社会的、及び経済的な問題を惹起する、前述の呼吸器疾患を含む様々な疾患を引き起こす。ピコルナウイルスは、水系感染症の主な原因物質である。非常に安定で、消毒が困難であるので、ＲＮＡウイルスは絶え間なく関連疾患を引き起こす。
【０００４】
ヒトライノウイルス（ｈＲＶ）は、最近、喘息の増悪の大部分に関連付けられており、多くの安定した喘息患者の気管支組織にさえも存在することが知られている。喘息患者及び非喘息患者から採取したそれぞれの気管支粘膜生検材料を比較すると、非喘息患者と比べて、喘息患者の下気道ではヒトライノウイルスが有意に高い頻度で検出されることが示された。ヒトライノウイルスの存在と喘息の臨床的重症度との間に相関関係があることも報告されている。更に、ライノウイルスは、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎、及び中耳炎、並びに喘息を引き起こす。
【０００５】
ライノウイルスは、感冒の主な原因であるが、エンテロウイルス誘発性疾患には、髄膜炎、気道感染症などが含まれる。ポリオウイルスに対するワクチン接種を提供するための広範囲にわたる努力によって、世界中でポリオの発症は著しく減少しているが、ニジェール、ナイジェリア、エジプト、インド、パキスタン、及びアフガニスタンでは疾患の症例が依然として報告されている。Ａ型肝炎は、現在、Ａ型肝炎ウイルス用のワクチンのおかげである程度制御することが可能である。しかしながら、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、又はライノウイルス用のワクチンは、これまで開発されていない。
【０００６】
特に、コクサッキーウイルスＢは、重篤な場合には心臓移植を必要とする特発性拡張型心筋症に発展し得る心筋炎の主な原因である。
【０００７】
エンビロキシム誘導体が、広い抗エンテロウイルス及び抗ライノウイルス活性を有する最も有望な候補であるとみなされている。エンビロキシムは、ウイルス複製においてＲＮＡ中間体を形成するのに必要なウイルスタンパク質３Ａに結合することによってプラス鎖ＲＮＡの合成に干渉する（ＨｅｉｎｚＢＡａｎｄＶａｎｃｅＬＭ：ＪＶｉｒｏｌ，１９９５，６９（７），４１８９－９７）。しかしながら、臨床試験では、化合物は、有意ではない治療効果しか有しない又はほとんど治療効果を有しないことが観察され、不良な薬物動態及び望ましくない副作用が付随して検出された（ＭｉｌｌｅｒＦＤｅｔａｌ．：ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８５，２７（１），１０２－６）。
【０００８】
プロテアーゼ阻害剤ＡＧ７０８８は、ウイルスプロテアーゼ２Ｃの微細構造及び機能に関する知見に基づいて開発された。ナノモル濃度範囲内の細胞培養物において、ＡＧ７０８８は、４８種のライノウイルスタイプ、並びにコクサッキーウイルスＡ２１、Ｂ３、エンテロウイルス７０、及びエコーウイルス１１に対する効果を有する（ＰａｔｔｉｃｋＡＫｅｔａｌ．：ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｌａＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９，４３（１０），２４４４－５０）。
【０００９】
ウイルスカプシドの分子構造が明らかになったおかげで、カプシドブロッカー「ＷＩＮ物質」を意図的に設計するための前提条件が得られた（ＤｉａｎａＧＤ：ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍ２００３，２，１－１２）。それらは、ライノウイルス及びエンテロウイルスの吸着及び／又は脱外皮を阻害する。ＷＩＮ物質のうちのいくつかは、ピコルナウイルスの個々の属又はウイルス型に対してのみ高度に特異的な効果を有する。他の誘導体は、ライノウイルス及びエンテロウイルスの両方の複製を阻害する。例えば、アリルドン、ジソキサリル、及びピロダビルは、ＷＩＮ物質に属する。これらの化合物は、細胞培養物において非常に良好な抗ウイルス効果を示した。しかしながら、溶解度が不十分である（アルリドン）、バイオアベイラビリティが低い（アルリドン及びジソキサリル）、代謝及び排出が急速である（ジソキサリル及びＷＩＮ５４９５４）こと、並びに皮膚発疹などの副作用（ＷＩＮ５４９５４）によって、臨床適用が不可能になった。
【００１０】
一種のＷＩＮ物質であるプレコナリルは、非常に良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ウイルスカプシドにおける疎水性ポケットに結合した後に、ライノウイルス、エコーウイルス、及びコクサッキーウイルスの侵入を阻害する（ＰｅｖｅａｒＤＣｅｔ
ａｌ：ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ１９９９，４３（９），２１０９－１５；ＭｃＫｉｎｌａｙＭＡｅｔａｌ．：ＡｎｎｕＲｅｖＭｉｃｒｏｂｉｏｌ１９９２，４６，６３５－５４）。したがって、プレコナリルは、感冒からウイルス性髄膜炎又は心筋炎に及ぶ広範囲にわたるウイルス疾患に対して潜在的に有効である。ライノウイルス、エンテロウイルス７１、及びコクサッキーウイルスＢ３については抵抗性が観察された（ＬｅｄｆｏｒｄＲＭｅｔａｌ．：ＪＶｉｒｏｌ２００４，７８（７），３６６３－７４；ＧｒｏａｒｋｅＪＭｅｔａｌ．：ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ１９９９，１７９（６），１５３８－４１）。しかしながら、証明された治療効果は、米国でライノウイルス感染症を治療するための剤としてプレコナリル（Ｐｉｃｏｖｉｒ、Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，ＵＳＡ）を登録するには十分ではなかった。２００２年３月に、治療成功率が低すぎ、副作用が観察されたことから、対応する申請は食品医薬品局（ＦＤＡ）によって拒否された。
（【００１１】以降は省略されています）

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