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公開番号2025000672
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-07
出願番号2024157080,2023539015
出願日2024-09-11,2022-12-12
発明の名称LOU064を使用した治療の方法
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/505 20060101AFI20241224BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】食物アレルギーに対する新規な安全な治療法を提供する。
【解決手段】1つ以上のアレルゲンに対するIgE誘導アレルギー反応、例えば食物、薬物、又は毒アレルギー反応の治療又は予防、例えばアナフィラキシー反応の治療又は予防に使用するための、BTK阻害剤、例えば不可逆的BTK阻害剤、例えばLOU064又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
１つ以上のアレルゲンに対するＩｇＥ誘導アレルギー反応、例えば食物、薬物、又は毒
アレルギー反応の治療又は予防、例えばアナフィラキシー反応の治療又は予防に使用する
ための、ＢＴＫ阻害剤、例えば不可逆的ＢＴＫ阻害剤、例えばＬＯＵ０６４又はその薬学
的に許容される塩。
続きを表示（約 910 文字）【請求項２】
１つ以上のアレルゲンが、食物アレルゲンを含むか又は食物アレルゲンである、請求項
１に記載の使用のための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
食物アレルゲンが、ピーナッツ、堅果、牛乳、小麦、卵、大豆、ゴマ、魚介類、特に、
ピーナッツから選択される、請求項２に記載の使用のための、ＬＯＵ０６４又はその薬学
的に許容される塩。
【請求項４】
ＬＯＵ０６４が、毎日約２０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１、２又
は３のいずれか一項に記載の使用のための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩
。
【請求項５】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約１０ｍｇ～１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請
求項４に記載の使用のための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約１０ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の使用のた
めの、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の使用のた
めの、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＬＯＵ０６４が、１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請求項５に記載の使用の
ための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＬＯＵ０６４が、短期間、例えば６か月未満、好ましくは、３か月未満又は１か月未満
にわたって投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための、ＬＯＵ０６
４又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＬＯＵ０６４が、最大で１８週間の間、例えば４、１０、１２、１６又は１８週間の間
に投与される、請求項９に記載の使用のための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容され
る塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上のアレルゲンに対するＩｇＥ誘導アレルギー反応の有効な抑制に使
用するための、ＢＴＫ阻害剤、例えばＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩若しく
は多形に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
食物アレルギーは、あらゆる国のあらゆる年齢の何百万もの人々を侵し、急増している
罹患率は、それが新しく出現した公衆衛生上の優先事項であることを示唆する（Ｗａｒｒ
ｅｎｅｔａｌ２０２０）。食物アレルギーの根本的な原因は、アレルゲン特異的Ｉ
ｇＥがアレルゲン曝露に応答して合成され、肥満細胞及び好塩基球の表面膜においてその
Ｆｃ領域を介してＩｇＥに対する高親和性受容体（ＦｃεＲＩ受容体）に結合する免疫機
構に関与する。（Ｓａｍｐｓｏｎｅｔａｌ２００６）。食物アレルギーは、世界中
の人々のほぼ１０％を侵し、一貫した疫学的傾向が、北米、欧州、アジア及びオーストラ
リアにわたって観察されており；最も一般的なアレルゲンは、ピーナッツ、堅果、海産物
、卵、牛乳、小麦、大豆及び種子類である（Ｗａｒｒｅｎｅｔａｌ２０２０，Ｓｉ
ｃｈｅｒｅｒａｎｄＳａｍｐｓｏｎ２０１７）。ピーナッツ、堅果及び海産物に対
するアレルギーは、通常、生涯にわたる（ＪｏｎｅｓａｎｄＢｕｒｋｓ２０１７，
ＳｉｃｈｅｒｅｒａｎｄＳａｍｐｓｏｎ２０１７）。さらに、成人を含む食物アレ
ルギー患者の３分の１～２分の１が、２種以上の食物にアレルギーがある可能性が高い（
Ｇｕｐｔａｅｔａｌ２０１１，Ｇｕｐｔａｅｔａｌ２０１９）。アナフィラ
キシーは、場合により、食物、薬物、又は刺咬昆虫毒などの物質に対する生命に関わる全
身性アレルギー反応である。免疫療法を用いたこれらの物質に対するアレルギーを軽減す
る取り組みにもかかわらず、アナフィラキシーの罹患率は増加している（Ｌｉｅｂｅｒｍ
ａｎＰ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ．２
００６；９７（５）：５９６－６０２）。残念ながら、それは、即座の包括的医療処置を
施したとしても、致死性であることが多い（Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．２０２０；１４５（４）：１０８２）。ＩｇＥ介在性アナフィラキシーを予防する
ことができる公知の治療法はない。
【０００３】
ＩｇＥ経路は、食物アレルギー、薬物アレルギー、アレルギー性鼻炎、喘息、及び慢性
じんましんを含むほとんどのアレルギー性疾患の発病に中心的な役割を果たす。アレルゲ
ン特異的ＩｇＥが、アレルゲンに結合して、肥満細胞及び好塩基球の表面における高親和
性受容体（ＦｃεＲＩ）を架橋するとき、活性化されたシグナル伝達カスケードが、兆候
及び症状を誘発するのに関与する、ヒスタミン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、
及びサイトカインを含む多くのアレルギーメディエーターの放出を引き起こす。
【０００４】
これまで、アレルギー性疾患の治療は、特定のメディエーターの遮断（例えば、抗ヒス
タミン剤又はロイコトリエン受容体アンタゴニストによる）及び／又はコルチコステロイ
ドによる広い免疫抑制に大きく依存していた。
【０００５】
現在、アナフィラキシーを予防することが可能な有効な治療はなく、治療の中心は、ト
リガーの回避による予防である。しかしながら、特に、食物アレルギーの場合、厳密な回
避が、必ずしも可能であるわけではないため、標準治療は、兆候及び症状の早期発見、並
びに反応が発生した後の筋肉内注射されるエピネフリンの使用からなる。対照的に、患者
が、皮膚試験、アレルゲン免疫療法（ＩＴ）、及び薬物脱感作（全ての手順は、重篤な全
身性反応のリスクを有する）の際などに、アレルゲンに意図的に曝される状況がある。例
えば食物アレルゲン又は薬剤などのアレルゲンに対する脱感作は、これらが、典型的に、
生命に関わる可能性のある反応のリスクのため患者の入院を必要とするため、高コストで
労力を要する。
【０００６】
経口免疫療法（ＯＩＴ）、舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）、経皮免疫療法（ＥＰＩＴ）、及
び抗ＩｇＥモノクローナル抗体（オマリズマブ）と組み合わされたＯＩＴなどの、食物ア
レルギーについて試験された、いくつかの免疫療法が存在している。しかしながら、有効
性及び安全性は、ピーナッツアレルギーについての１つの第ＩＩＩ相試験において実証さ
れたに過ぎない。さらに、オマリズマブ－ＯＩＴ組合せの３つのランダム化比較試験があ
ったのみであり、これらは、低出力の単施設試験であるため；これらの試験において、エ
ビデンスレベルは低かった。長期の追跡観察を含む試験は稀であり、したがって、臨床的
忍容性は、明確でなく、依然として不明である（ＳｈｏｉｃｈｉｒｏＴｅｔａｌ．
ＥＭＪ．２０１９；４［４］：６３－７０）。
【０００７】
現在、ピーナッツアレルギー患者のための承認された経口免疫療法（ＯＩＴ）（Ｐａｌ
ｆｏｒｚｉａ（商標））は１つのみである。
【０００８】
ＢＴＫは、ヒト肥満細胞及び好塩基球におけるＦｃεＲＩを介したシグナル伝達のため
に不可欠なキナーゼである。それはまた、Ｂ細胞成熟のために重要であるため、ＢＴＫは
、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために薬理学的に標的とされている。米国において現在３つの
ＦＤＡに承認されたＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉｓ）がある。イブルチニブ（商標名Ｉｍｂｒ
ｕｖｉｃａ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ、及びＡｂｂＶｉｅ）、アカラブ
ルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）；Ａｃｅｒｔａ及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ
）、及びザヌブルチニブ（Ｂｒｕｋｉｎｓａ（登録商標）；ＢｅｉＧｅｎｅ）は全て、Ｂ
ＴＫの経口用共有結合小分子阻害剤である。
【０００９】
さらに、いくつかのＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉｓ）は、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬
化症（ＭＳ）、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患の治療のため
の臨床試験中である。例えば、アカラブルチニブ及びザヌブルチニブ並びに新規な化合物
ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）及びＡＢＢＶ－
１０５（ウパダシチニブ）は、Ｂ細胞悪性腫瘍並びに／又はＲＡ、シェーグレン症候群（
ＳｊＳ）及びＳＬＥなどの自己免疫疾患におけるそれらの有効性について現在試験されて
いる。さらに、エボブルチニブ、トレブルチニブ及びフェネブルチニブは、ＭＳ患者にお
いて第ＩＩＩ相試験に入っており、オレラブルチニブは、第ＩＩ相試験において試験され
、ＢＩＩＢ０９１は、ＭＳの治療における有効性について第Ｉ相試験において試験された
。
【００１０】
試験はまた、アレルギー患者における空気アレルゲン及び食物に対する皮膚プリックテ
スト反応性を低減するか又はなくすイブルチニブの能力（Ｄｉｓｐｅｎｚａｅｔａｌ
．Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．２０１８；１４１（５）：１９１４
－１９１６．ｅ７）及び皮膚テストが、イブルチニブ停止の１週間後にベースラインに戻
ったことを実証し、これは、有効性の短い持続時間を示唆している（２０２１）。しかし
ながら、皮膚プリックテストにおいて見られる阻害作用が、皮膚以外の器官における阻害
作用につながるかどうかは不明である。肥満細胞が存在する様々な組織へのＢＴＫｉｓの
浸透度は不明である。イブルチニブが、循環好塩基球のＩｇＥ介在性活性化を防止する際
に急速な有効性を有することが実証されているが、ＢＴＫｉｓが、肺、皮膚、及び消化管
などの複数の器官における組織常在肥満細胞のＩｇＥ介在性活性化を十分に阻害し得るか
どうかは不明である。
（【００１１】以降は省略されています）

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