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公開番号2024178473
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-25
出願番号2021143644
出願日2021-09-03
発明の名称ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
出願人塩野義製薬株式会社,国立大学法人北海道大学
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 487/04 20060101AFI20241218BHJP(有機化学)
要約【課題】コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】式(I):
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(式中、Xは-NH-等であり、Yは=N-等であり、Zは-NR¹-等であり、Wは=N-等であり、R¹は置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、R^2aは置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、R^2bは水素原子等であり、nは1等であり、R^4aは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル等であり、R^4bは水素原子等である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2024178473000143.tif
33
45
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ
５
－、－ＣＲ
５
Ｒ
５’
－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ
６
－であり；
Ｚは、－ＮＲ
１
－または－ＣＲ
１’
＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ
７
Ｒ
７’
－または－ＮＲ
８
－であり；
Ｒ
１
は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ
１’
は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ
３
は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ
２ａ
は、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ
２ｂ
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ
４ａ
は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ
４ｂ
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ
２ｂ
およびＲ
４ａ
は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ
４ａ
およびＲ
４ｂ
は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ
５
およびＲ
５’
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
６
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
７
およびＲ
７’
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
８
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
TIFF
2024178473000144.tif
80
113
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
Ｙが＝Ｎ－である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが－ＮＨ－である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｚが－ＮＲ
１
－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｗが＝Ｎ－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
１
が置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
１
が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
３
が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
２ａ
が置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
２ｂ
が水素原子である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、およびコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。
続きを表示（約 5,300 文字）【背景技術】
【０００２】
ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
【０００３】
２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２１年８月２４日時点で確認された感染者数は２．１億人以上、死者数は４４０万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
【０００４】
既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、リウマチ薬であるバリシチニブがＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として承認されている。また、２０２１年７月に、抗体カクテル療法であるロナプリーブが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬、特に経口薬の創製は急務である。
【０００５】
コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、新たなウイルス粒子を作り出すための構造タンパク質、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献４）。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、承認済のＣＯＶＩＤ－１９治療薬は存在せず、Ｐｆｉｚｅｒ社がＰＦ－００８３５２３１のＰｈａｓｅ１試験を実施中である。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１およびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５および９）。
ＰＦ－００８３５２３１：
TIFF
2024178473000001.tif
36
61
ＰＦ－０７３２１３３２：
TIFF
2024178473000002.tif
30
35
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。
【０００６】
３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献５～８に開示されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ
７
受容体阻害作用を有する誘導体が特許文献１および２に開示されているが、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０１８／０７４３９０号
公開特許公報２０１９－１８２８０６号
【非特許文献】
【０００８】
“COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University”、［online］、Johns Hopkins University、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁
“Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁
“A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19”、Journal of Virology、［online］、２０２１年２月２３日、［２０２１年３月１６日検索］、インターネット<URL: https://jvi.asm.org/content/early/2021/02/19/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20>
Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁
Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁
“Potent Noncovalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 from Molecular Sculpting of the Drug Perampanel Guided by Free Energy Perturbation Calculations”、ACS Central Science、［online］、２０２１年２月２２日、［２０２１年３月１６日検索］、インターネット<URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.1c00039><doi: 10.1021/acscentsci.1c00039>
261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
TIFF
2024178473000003.tif
34
45
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ
５
－、－ＣＲ
５
Ｒ
５’
－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ
６
－であり；
Ｚは、－ＮＲ
１
－または－ＣＲ
１’
＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ
７
Ｒ
７’
－または－ＮＲ
８
－であり；
Ｒ
１
は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ
１’
は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ
３
は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ
２ａ
は、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ
２ｂ
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ
４ａ
は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ
４ｂ
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ
２ｂ
およびＲ
４ａ
は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ
４ａ
およびＲ
４ｂ
は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ
５
およびＲ
５’
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
６
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
７
およびＲ
７’
は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
８
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
TIFF
2024178473000004.tif
80
114
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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