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公開番号2024178177
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-24
出願番号2024144177,2021516997
出願日2024-08-26,2019-09-26
発明の名称抗CD19/CD22免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
出願人レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド,LENTIGEN TECHNOLOGY, INC.
代理人弁理士法人深見特許事務所
主分類C12N 15/62 20060101AFI20241217BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】CD19/CD22タンデムキメラ抗原受容体がコードされる、単離された核酸分子を提供する。また、対象におけるがんを処置するために使用され得る医薬組成物および治療的方法を提供する。
【解決手段】一態様として、CD19/CD22抗原結合性ドメインを含む少なくとも1つの細胞外抗原結合性ドメイン、少なくとも1つの膜貫通ドメイン、および少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを含むCD19/CD22タンデムキメラ抗原受容体をコードし、該CD19/CD22タンデムキメラ抗原受容体が、特定のヌクレオチド配列によってコードされる、単離された核酸分子が提供される。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＤ１９／ＣＤ２２抗原結合性ドメインを含む少なくとも１つの細胞外抗原結合性ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＤ１９／ＣＤ２２タンデムキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードし、前記ＣＤ１９／ＣＤ２２タンデムキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、配列番号１、３、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、または８２を含むヌクレオチド配列によってコードされる、単離された核酸分子。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
コードされる前記少なくとも１つのＣＤ１９／ＣＤ２２抗原結合性ドメインが、ＣＤ１９／ＣＤ２２に結合する抗体の少なくとも１つの単鎖可変断片を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項３】
コードされる前記少なくとも１つのＣＤ１９／ＣＤ２２抗原結合性ドメインが、ＣＤ１９／ＣＤ２２に結合する抗体の少なくとも１つの重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４】
コードされる前記少なくとも１つのＣＤ１９／ＣＤ２２抗原結合性ドメイン、前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその両方が、リンカーまたはスペーサードメインによって膜貫通ドメインに接続されている、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項５】
コードされる前記リンカーまたはスペーサードメインが、ＣＤ８またはＣＤ２８の細胞外ドメインに由来し、膜貫通ドメイン連結されている、請求項４に記載の単離された核酸分子。
【請求項６】
コードされる前記細胞外ＣＤ１９／ＣＤ２２抗原結合性ドメインに、リーダーペプチドをコードするリーダーヌクレオチド配列が先行する、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項７】
前記リーダーヌクレオチド配列が、配列番号１２のリーダーアミノ酸配列をコードする配列番号１１を含むヌクレオチド配列を含む、請求項６に記載の単離された核酸分子。
【請求項８】
前記膜貫通ドメインが、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、およびＴＮＦＲＳＦ１９、またはそれらの任意の組合せを含むタンパク質の膜貫通ドメインを含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項９】
前記ＣＤ１９／ＣＤ２２タンデムキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする前記核酸配列が、配列番号１、３、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、もしくは８２を含むヌクレオチド配列、または８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するその配列によってコードされる、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項１０】
コードされる前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインをさらに含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年９月２６日出願の米国仮特許出願第６２／７３６，９５５号に対する優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 7,100 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された、その全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１９年９月２５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＳｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと名付けられ、１９７キロバイトのサイズである。
【０００３】
本開示の分野
本出願は、がんの分野、特に、ＣＡＲｓｔａｒｇｅｔｉｎｇ（ＴＲ１２，ｆｗｉｇｕｒｅ１ａ参照）ＣＤ１９およびＣＤ２２Ｂ細胞抗原に対する、同時に、ＣＤ１９／ＣＤ２２を介した抗原標的化ドメイン、およびこのようなＣＤ１９／ＣＤ２２抗原標的化ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
がんは、ヒトの健康に対する最も致命的な脅威の１つである。米国だけで、がんは毎年ほぼ１３０万人の新たな患者が罹患し、心血管疾患に次いで２番目に多い死因であり、死亡数の約４分の１を占めている。固形腫瘍が、これらの死亡のほとんどの原因である。ある特定のがんの医学的処置においては顕著な進歩があったものの、全てのがんについての５年全生存率は過去２０年間で約１０％しか改善しなかった。がんまたは悪性腫瘍は、制御されずに迅速に転移および成長し、処置を非常に困難にする。
【０００５】
ＣＤ１９は、８５～９５ｋＤａの膜貫通型細胞表面糖タンパク質受容体である。ＣＤ１９は、タンパク質の免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの一員であり、２つの細胞外Ｉｇ様ドメイン、膜貫通、および細胞内シグナル伝達ドメインを含んでいる（ＴｅｄｄｅｒＴＦ、Ｉｓａａｃｓ、ＣＭ、１９８９年、ＪＩｍｍｕｎｏｌ１４３巻：７１２～１７１頁）。ＣＤ１９は、抗原に対するＢ細胞受容体の誘発閾値を下げながら、Ｂ細胞受容体シグナル伝達を改変し（Ｃａｒｔｅｒ，ＲＨおよびＦｅａｒｏｎ，ＤＴ、１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６巻：１０５～１０７頁）、ＣＤ８１およびＣＤ２１と協調して、この本質的なＢ細胞シグナル伝達複合体を調節する（Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ＬＥ、ＫａｎｓａｓＧＳ、ＬｅｖｙＳ、ＥｖａｎｓＲＬ、ＴｅｄｄｅｒＴＦ、１９９２年、ＪＩｍｍｕｎｏｌ、１４９巻：２８４１～５０頁）。Ｂ細胞個体発生の間、ＣＤ１９は、プロＢ、プレ－プレＢ細胞、プレＢ、初期Ｂ細胞段階において、抗原受容体と無関係にシグナル伝達を行うことができ、Ｓｒｃファミリーのタンパク質チロシンキナーゼと会合し、チロシンリン酸化を受け、細胞内カルシウム動員およびイノシトールリン脂質シグナル伝達の両方を誘導する（ＵｃｋｕｎＦＭ、ＢｕｒｋｈａｒｄｔＡＬ、ＪａｒｖｉｓＬ、ＪｕｎＸ、ＳｔｅａｌｙＢ、ＤｉｂｉｒｄｉｋＩ、ＭｙｅｒｓＤＥ、Ｔｕｅｌ－ＡｈｌｇｒｅｎＬ、ＢｏｌｅｎＪＢ、１９８３年、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ
２６８巻：２１１７２～８４頁）。Ｂ細胞悪性疾患の処置に関係のある重要な点は、ＣＤ１９が、ＩｇＨ遺伝子再構成の段階にある初期前駆Ｂ細胞、成熟Ｂ細胞に限定される厳重に調節された形で正常Ｂ細胞上に発現されるが、造血幹細胞または成熟形質細胞上には
発現されないということである（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ＫＣ、Ｂａｔｅｓ，ＭＰ、ＳｌａｕｇｈｅｎｈｏｕｔＢＬ、ＰｉｎｋｕｓＧＳ、ＳｃｈｌｏｓｓｍａｎＳＦ、ＮａｄｌｅｒＬＭ、１９８４年、Ｂｌｏｏｄ６３巻：１４２４～１４３３頁）。
【０００６】
ＳＩＧＬＥＣ－２（シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン２）としても知られるＣＤ２２は、９５ｋＤａの膜貫通型表面糖タンパク質であり、６つのＩｇ様Ｃ２型ドメインおよび１つのＩｇ様Ｖ型ドメインを含んでいる（ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ２０２７３＃ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、アクセス日０７／１２／２０１７）。Ｂ細胞個体発生の間、ＣＤ２２は、プレＢ細胞段階からＢ細胞表面上に発現され、成熟Ｂ細胞上でも残り続け、形質細胞上で失われる（ＮｉｔｓｃｈｋｅＬ、２００９年、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ、２３０巻：１２８～１４３頁）。ＣＤ２２は、Ｂ細胞受容体が抗原に関与した後、細胞の活性化を下方調節する働きをする細胞内ＩＴＩＭ（免疫受容体チロシン性抑制モチーフ（ｉｍｍｕｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆｓ））ドメインを含んでいる。ＣＤ２２の抗体結合は、ＳＨＰ－１、および同じくリン酸化を主体としたシグナル伝達を下方調節する働きをする細胞内ホスファターゼとの共局在を誘導する（ＬｕｍｂＳ、ＦｌｅｉｓｈｃｅｒＳＪ、ＷｉｅｄｅｍａｎｎＡ、ＤａｒｉｄｏｎＣ、ＭａｌｏｎｅｙＡ、ＳｈｏｃｋＡ、ＤｏｒｎｅｒＴ、２０１６年、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎａｎｄＳｉｇｎａｌｉｎｇ、１０巻：１４３～１５１頁）。Ｂ細胞悪性疾患の処置に関係のある重要な点は、ＣＤ２２が、厳重に調節された形で正常Ｂ細胞上に発現されるが、造血幹細胞または成熟形質細胞上には発現されず、このため、Ｂ細胞白血病に適する標的抗原になるということである。ＣＤ２２は、成人および小児両方の（ｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬ）Ｂ細胞悪性腫瘍上に発現されるため、この標的は、抗体およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）両方のＴ細胞療法に活かされてきた（ＨａｓｏＷ、Ｌｅｅ
ＤＷ、ＳｈａｈＮＮ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＹｕａｎＣＭ、ＰａｓｔａｎＩＨ、ＤｉｍｉｔｒｏｖＤＳ、ＭｏｒｇａｎＲＡ、ＦｉｔｚＧｅｒｌａｄＤＪ、ＢａｒｒｅｔｔＤＭ、ＷａｙｎｅＡＳ、ＭａｃｋａｌｌＣＬ、ＯｒｅｎｔａｓＲＪ、２０１３年、Ｂｌｏｏｄ、１２１巻：１１６５～１１７４頁）（ＷａｙｎｅＡＳ、ＫｒｅｉｔｍａｎＲＪ、ＦｉｎｄｌｅｙＨＷ、ＬｅｗＧ、ＤｅｌｂｒｏｏｋＣ、ＳｔｅｉｎｂｅｒｇＳＭ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄＤＪ、ＰａｓｔａｎＩ、２０１０年、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、１６巻：１８９４～１９０３頁）。
【０００７】
細菌毒素または化学療法剤に連結された抗ＣＤ２２抗体を含む、Ｂ細胞白血病およびリンパ腫処置のためのいくつかの新しい手法が開発されている（ＷａｙｎｅＡＳ、ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄＤＪ、ＫｒｅｉｔｍａｎＲＪ、ＰａｓｔａｎＩ、２０１４年、Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓｆｏｒｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ、１２３巻：２４７０～２４７７頁）。イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４、ネズミモノクローナル抗体Ｇ５／４４のヒト化版）は、抗体薬物コンジュゲートであり、現在、臨床試験において、単剤として、または化学療法と組み合わされて、評価がなされている（ＮＣＴ０１６６４９１０、スポンサー：Ｍ．Ｄ．ＡｎｄｅｒｓｏｎＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ）（ＤｉＪｏｓｅｐｈＪＦら、２００４年、Ｂｌｏｏｄ、１０３巻：１８０７～１８１４頁）。単剤としては、重大な肝臓毒性が指摘されたとはいえ、標準療法で認められたものより大きい成果があった（ＫａｎｔａｒｊｉａｎＨら、２０１６年、Ｉｎｏｔｕｚｕｍｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、３７５巻：７４０～７５３頁）。未改変のＣＤ２２治療用抗体であるエプラツズマブも、化学療法と組み合わせて試験されている（ＮＣＴ０１２１９８１６、スポンサー：ＮａｎｔｅｓＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｏｓｐｉｔａｌ）。エプラツズマブは、ヒト抗体フレームワークにグラフトされたネズミＣＤＲで
構成されたキメラタンパク質である。モキセツモマブパスードトクス（Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂｐａｓｕｄｏｔｏｘ）は、いくつかの白血病において有効であるものの、抗体を融合させる細菌毒素の免疫原性、および控えめでしかないまたは他の薬剤と同等のレベルの活性の問題のために、広範な臨床開発には入っていない（ＮＣＴ０１８２９７１１を参照されたい、スポンサー：ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＬＬＣ）。これまで、ＣＡＲコンストラクトに用いられるＣＤ２２の結合性モチーフの多くは、こうしたネズミ抗体由来のドメインを利用しており、このＣＤ２２ドメインを標的化するＴ細胞を有効に活性化しない（たとえば、モキセツモマブパスードトクスのベースとして使用されるＨＡ２２抗ＣＤ２２バインダー、ＪａｍｅｓＳＥ、ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＰＤ、ＪｅｎｓｅｎＭＣ、Ｌｉｎ
Ｙ、ＷａｎｇＪ、ＴｉｌｌＢＧ、ＲａｕｂｉｔｓｃｈｅｋＡＡ、ＦｏｒｍａｎＳＪ、ＰｒｅｓｓＯＷ、２００８年、ＪｏｕｎｒａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８０巻：７０２８～７０３８頁を参照されたい）。抗ＣＤ２２ＣＡＲとして有効である抗ＣＤ２２バインダーの１つが、結果は公開されていないものの、現在、米国国立保健研究所（ＮＩＨ）において臨床試験に入っている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２３１５６１２、Ａｎｔｉ－ＣＤ２２ＣｈｉｍｅｒｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒＴＣｅｌｌｓｉｎＰｅｄｉａｔｒｉｃａｎｄＹｏｕｎｇＡｄｕｌｔｓｗｉｔｈＲｅｃｕｒｒｅｎｔｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＣＤ２２－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＢＣｅｌｌＭａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ、スポンサー：ＮＣＩ）。このバインダーは、本出願における発明者の一人であるＤｒ．ＤｉｍｉｔｅｒＤｉｍｉｔｒｏｖの研究室において開発されたｍ９７１完全ヒト抗体を主体とする（ＸｉａｏＸ、ＨｏＭ、ＺｈｕＺ、ＰａｓｔａｎＩ、ＤｉｍｉｔｒｏｖＤ、２００９年、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｆｕｌｌｙｈｕｍａｎａｎｔｉ－ＣＤ２２ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ＭＡＢＳ、１巻：２９７～３０３頁）。ｍ９７１ドメインは、本出願における別の発明者の一人であるＤｒ．ＲｉｍａｓＯｒｅｎｔａｓが監督した研究において、ＣＡＲとして有効であることが証明された（ＨａｓｏＷら、２０１３年、Ａｎｔｉ－ＣＤ２２－ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＢ－ｃｅｌｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ、１２１巻：１１６５～１１７４頁）。
【０００８】
Ｂ系統白血病およびリンパ腫の伝統的な処置手法は、化学療法、放射線療法、および幹細胞移植を含む場合がある（ｍａｙｃｌｉｎｉｃ．ｏｒｇのワールドワイドウェブを参照されたい）。こうした処置に伴う高い毒性、ならびに再発、続発性悪性疾患、ＧＶＨＤなどの合併症のリスクは、よりよい治療選択肢を求める動機付けとなっている。ＣＤ１９は、成人および小児両方の（ｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬ）Ｂ細胞悪性腫瘍上に発現されるため、この標的は、抗体およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）両方のＴ細胞療法に活かされてきた（ＫｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒＪＮ、ＷｉｌｓｏｎＷＨ、ＪａｎｉｋＪＥ、ＤｕｄｌｅｙＭＥ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＦｅｌｄｍａｎＳＡ、ＭａｒｉｃＩ、ＲａｆｆｅｌｄＭ、ＮａｔｈａｎＤＡ、ＬａｎｉｅｒＢＪ、ＭｏｒｇａｎＲＡ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ、２０１０年、Ｂｌｏｏｄ１１６巻：４０９９～１０２頁；ＬｅｅＤＷ、ＫｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒＪＮ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＣｕｉＹＫ、ＤｅｌｂｒｏｏｋＣ、ＦｅｌｄｍａｎＳＡ、ＯｒｅｎｔａｓＲ、ＳａｂａｔｉｎｏＭ、ＳｈａｈＮＮ、ＳｔｅｉｎｂｅｒｇＳＭ、ＳｔｒｏｎｃｅｋＤ、ＴｓｃｈｅｒｎｉａＮ、ＹｕａｎＣ、ＺｈａｎｇＨ、ＺｈａｎｇＬ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ、ＷａｙｎｅＡＳ、ＭａｃｋａｌｌＣＬ、２０１５年、Ｌａｎｃｅｔ３８５巻：５１７～２８頁）。さらに、ＣＤ２２抗原も、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ）および白血病（ＣＬＬ）において存在するため、効率的に腫瘍を除去し、腫瘍抗原逃避を防ぐための魅力的な追加標的となっている。
【０００９】
Ｂ系統白血病の現在の標準治療は、高い用量または線量の化学療法または放射線による
寛解導入処置に続く強化からなる場合があり、必要に応じて、幹細胞移植および追加の化学療法クールが取り上げられる場合もある（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖのワールドワイドウェブを参照されたい）。こうした処置に伴う高い毒性、ならびに再発、続発性悪性疾患、ＧＶＨＤなどの合併症のリスクは、よりよい治療選択肢を求める動機付けとなっている。ＣＤ１９は、成人および小児両方の（ｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬ）Ｂ細胞悪性腫瘍上に発現されるため、このターゲットは、抗体およびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）両方のＴ細胞療法に活かされてきた（ＫｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒＪＮ、ＷｉｌｓｏｎＷＨ、ＪａｎｉｋＪＥ、ＤｕｄｌｅｙＭＥ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＦｅｌｄｍａｎＳＡ、ＭａｒｉｃＩ、ＲａｆｆｅｌｄＭ、ＮａｔｈａｎＤＡ、ＬａｎｉｅｒＢＪ、ＭｏｒｇａｎＲＡ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ、２０１０年、Ｂｌｏｏｄ１１６巻：４０９９～１０２頁；ＬｅｅＤＷ、ＫｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒＪＮ、Ｓｔｅｔｌｅｒ－ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＭ、ＣｕｉＹＫ、ＤｅｌｂｒｏｏｋＣ、ＦｅｌｄｍａｎＳＡ、ＯｒｅｎｔａｓＲ、ＳａｂａｔｉｎｏＭ、ＳｈａｈＮＮ、ＳｔｅｉｎｂｅｒｇＳＭ、ＳｔｒｏｎｃｅｋＤ、ＴｓｃｈｅｒｎｉａＮ、ＹｕａｎＣ、Ｚｈａｎｇ
Ｈ、ＺｈａｎｇＬ、ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ、ＷａｙｎｅＡＳ、Ｍａｃｋａｌｌ
ＣＬ、２０１５年、Ｌａｎｃｅｔ３８５巻：５１７～２８頁）。
【００１０】
抗ＣＤ１９または抗ＣＤ２２結合性モチーフをＴ細胞結合性モチーフに結び付ける二重特異的抗体（即ち、フィラデルフィア染色体陰性再発または抗療性前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の処置に必要が示されたブリナツモマブ、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））を含む、Ｂ細胞白血病およびリンパ腫処置のためのいくつかの新しい手法が開発されている。これまで、ＣＡＲコンストラクトに用いられるＣＤ１９またはＣＤ２２に対する結合性部分の多くには、ネズミ抗体由来のドメインが利用されている。そうした製品のいくつかは、ＮｏｖａｒｔｉｓおよびＫｉｔｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したものを含めて、現在、承認が検討されている。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、２０１７年の４月に、２回以上の以前の治療が不成功に終わっている、抗療性または再発性（ｒ／ｒ）ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）を有する成人患者の処置について、ＦＤＡ画期的治療指定（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）を受けたＣＴＬ０１９（チサゲンレクリューセル）を発表し、この指定を、ｒ／ｒＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）についての指定に加えている。これらの適応症は、それぞれ、フェーズＩＩＪＵＬＩＥＴ研究（ＮＣＴ０２４４５２４８）およびＥＬＩＡＮＡ研究（ＮＣＴ０２４３５８４９）を根拠としている。ＪＵＬＩＥＴ治験では、３か月の時点で、４５％の全奏効率（ＯＲＲ）が示され、完全寛解（ＣＲ）が３７％、部分寛解（ＰＲ）が８％であった。ＥＬＩＡＮＡ研究では、製品の注入を受けた患者の８２％が、ＣＲ、または不完全なカウント回復を含むＣＲを実現し、６か月の時点での無再発生存率は、６０％であった。ＫｉｔｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣＡＲ－Ｔ製品（ＫＴＥ－Ｃ１９、アキシカブタゲンシロロイセル）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＬＣ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ＴＦＬ）、および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）について、画期的治療指定が与えられている。ｒ／ｒＡＬＬにおけるＫＴＥ－Ｃ１９のＫｉｔｅＺＵＭＡ－３フェーズＩＩ治験では、（２か月またはより長期の時点で）７３％のＣＲが報告された。ＣＡＲ－Ｔ療法の抗体が利用されているか否かに関わりなく、こうした療法によって助けられていない患者が依然としてかなりの数で存在し、治療手法には少なからず改善の余地がある。
（【００１１】以降は省略されています）

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