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公開番号2024177464
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-19
出願番号2024174988,2023104163
出願日2024-10-04,2019-01-24
発明の名称サイトカイン融合タンパク質
出願人ベイジンパーカンズオンコロジーカンパニーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20241212BHJP(有機化学)
要約【課題】癌の治療のための組成物およびそれを使用する方法を提供すること。
【解決手段】第2のサイトカインに融合した第1のサイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)のN末端に融合したインターロイキン-2(IL-2)またはインターフェロン-β(IFN-β)、を含むサイトカイン融合タンパク質、及び関連組成物、ならびにそれを単剤としてまたは自家腫瘍ワクチン及び/もしくは免疫チェックポイント調節剤と組み合わせて癌の治療に使用する方法が提供されている。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１９０７１号及び２０１８年１月２４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７３９４０号の利益を主張するものであり、これらの出願の各々はその全体が参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
配列表の記述
本出願に付随する配列表は、紙の写しの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本出願に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＢＥＰＥ＿００４＿０２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。テキストファイルは、サイズが５８ｋＢであり、２０１９年１月２３日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で電子的に提出されている。
【０００３】
本開示は、１つには、第２のサイトカインに融合した第１のサイトカイン、例えば、ヒト腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）のＮ末端に融合したヒトインターロイキン－２（ＩＬ－２）またはヒトインターフェロン－β（ＩＦＮ－β）、を含むサイトカイン融合タンパク質、及び関連組成物、ならびにそれを単剤としてまたは自家腫瘍ワクチン及び／もしくは免疫チェックポイント調節剤と組み合わせて癌の治療に使用する方法に関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の実施形態には、第２のヒトサイトカインのＮ末端に融合した第１のヒトサイトカインを含むサイトカイン融合タンパク質であって、第１のサイトカインが第２のサイトカインと異なり、第１のサイトカイン及び第２のサイトカインが、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－α（例えば、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１）、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、ＩＬ－２３、及びＩＬ－２７から選択され、任意選択的に第１のサイトカインと第２のサイトカインとがペプチドリンカーで隔てられている、サイトカイン融合タンパク質が含まれる。一部の実施形態では、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－７、ＩＬ－２３、及び／またはＩＬ－２７のアミノ酸配列が、表Ｃ１、ならびにサイトカインシグナル伝達活性及び／または抗腫瘍活性を有するそれらの断片及び変異体から選択される。
【０００５】
特定の実施形態では、第１のサイトカインはＩＬ－２またはＩＦＮ－βであり、第２のサイトカインはＴＮＦ－αである。一部の実施形態では、ＩＬ－２は、配列番号１もしくは配列番号２と、または配列番号１もしくは配列番号２の残基２１～１５３と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり、かつサイトカインシグナル伝達活性及び／または抗腫瘍活性を有する、アミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、ＩＬ－２はＣ１２５Ｓ変異またはＣ１２５Ａ変異を含む。一部の実施形態では、ＩＦＮ－βは、配列番号１５と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり、かつサイトカインシグナル伝達活性及び／または抗腫瘍活性を有する、アミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
【０００６】
一部の実施形態では、ＴＮＦ－αは、配列番号３～配列番号６のいずれかと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり、かつサイトカインシグナル伝達活性及び／または抗腫瘍活性を有する、アミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、ＴＮＦ－αは、ＴＮＦ－αの比活性を約もしくは少なくとも約１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０、１／１１、もしくは１／１２に低減させる、及び／またはＴＮＦＲ２よりもＴＮＦＲ１への選択的結合を増加させる、少なくとも１つの変異であって、任意選択的にＳ８６Ｔ、Ｒ３１Ｅ、及びＲ３２Ｗ、ならびにそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの変異を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、融合タンパク質はペプチドリンカーを含み、任意選択的に生理学的に安定なリンカーまたは遊離可能なリンカー、任意選択的に可撓性リンカーまたは剛性リンカーを含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、長さが約１個～１００個のアミノ酸、約１個～９０個のアミノ酸、約１個～８０個のアミノ酸、約１個～７０個のアミノ酸、約１個～８０個のアミノ酸、約１個～５０個のアミノ酸、約１個～４０個のアミノ酸、約１個～３０個のアミノ酸、約１個～２０個のアミノ酸、約１個～１０個のアミノ酸、もしくは約１個～５個のアミノ酸であるか、または、長さが約１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、もしくは１００個のアミノ酸である。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは表Ｌ１から選択される。
【０００８】
特定の融合タンパク質には、以下の構造で示される、
－ＩＬ－２（Ｃ１２５Ｓ）－（ＧＧＧＧＳ）
３
－ＴＮＦ－（Ｓ８６Ｔ）（配列番号１９）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－（ＧＧＧＧＳ）
２
－ＴＮＦ－α（Ｓ８６Ｔ）（配列番号２０）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－（ＧＧＧＧＳ）
２
－ＴＮＦ－α（Ｒ３２Ｗ）（配列番号２１）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－ＰＡＰＡＰ－ＴＮＦ－α（Ｓ８６Ｔ）（配列番号２２）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－ＰＡＰＡＰ－ＴＮＦ－α（Ｒ３２Ｗ）（配列番号２３）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－ＰＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ－ＴＮＦ－α（Ｓ８６Ｔ）（配列番号２４）、
－ＩＬ２（Ｃ１２５Ａ）－ＰＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ－ＴＮＦ－α（Ｒ３２Ｗ）（配列番号２５）、
－ＩＬ－２（Ｃ１２５Ｓ）－（ＧＧＧＧＳ）
３
－ＴＮＦ－α（Ｒ３１Ｅ、Ｓ８６Ｔ）、
－ＩＦＮ－β－（ＧＧＧＧＳ）
２
－ＴＮＦ－α（配列番号２６）
が含まれる。
【０００９】
一部の実施形態では、融合タンパク質は、表Ｆ１から選択される配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり、かつサイトカインシグナル伝達活性及び／または抗腫瘍活性を有する、アミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
【００１０】
本明細書に記載の融合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド、該単離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び／または該単離されたポリヌクレオチドもしくは該発現ベクターを含む宿主細胞も含まれる。
（【００１１】以降は省略されています）

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