特許ウォッチ

公開番号2024156662
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-06
出願番号2024105523,2023506494
出願日2024-06-28,2021-07-27
発明の名称抗可変MUC1*抗体およびその使用
出願人ミネルババイオテクノロジーズコーポレーション
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類C07K 16/18 20060101AFI20241029BHJP(有機化学)
要約【課題】がんを診断、治療または予防に用いられる、タンデムリピートドメインを欠くMUC1アイソフォームまたは切断産物の細胞外ドメインにある領域に結合する、非ヒト、ヒトまたはヒト化抗MUC1*抗体または抗体断片または抗体様タンパク質を提供する。
【解決手段】がんを診断、治療または予防するための抗体またはその断片であって、前記抗体がPSMGFRペプチドまたは前記ペプチドのその断片に特異的に結合する、抗体またはその断片が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
がんを診断、治療または予防するための抗体またはその断片であって、前記抗体がＰＳＭＧＦＲペプチド（配列番号２）または前記ペプチドのその断片に特異的に結合する、抗体またはその断片。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
Ｎ－１０ペプチド（配列番号３）、Ｎ－１９ペプチド（配列番号４）、Ｎ－２３ペプチド（配列番号５）、Ｎ－２６ペプチド（配列番号６）、Ｎ－３０ペプチド（配列番号７）、Ｎ－１０／Ｃ－５ペプチド（配列番号８）、Ｎ－１９／Ｃ－５ペプチド（配列番号９）またはＣ－５ペプチド（配列番号８２５）に結合する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項３】
前記抗体またはその断片は、Ｎ－２６配列ＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡ（配列番号６）内の立体配座エピトープＳＶＳＤＶ（配列番号１７５１）およびＦＰＳＡ（配列番号１７４７）を含むペプチドと相互作用し、ＦＰＦＳ（配列番号１７４７）の変異または欠失が、前記抗体またはその断片の前記Ｎ－２６ペプチドとの結合を破壊する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項４】
前記抗体またはその断片は、Ｎ－１９配列ＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡ（配列番号４）内の立体配座エピトープＡＳＲＹＮＬＴ（配列番号１７４５）、ＳＶＳＤＶ（配列番号１７５１）およびＦＰＳＡ（配列番号１７４７）を含むペプチドと相互作用し、ＡＳＲＹＮＬＴ（配列番号１７４５）の変異または欠失が、前記抗体またはその断片の前記Ｎ－２６ペプチドとの結合を破壊する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項５】
Ｃ－１０ペプチド（配列番号８２５）に結合しない、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項６】
前記Ｎ－１０ペプチド（配列番号３）に結合するが、前記Ｃ－１０ペプチド（配列番号８２５）には結合しない、請求項５に記載の抗体またはその断片。
【請求項７】
ＮＭＥ７
ＡＢ
とＭＵＣ１
＊
との間の相互作用を阻害する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項８】
ＮＭＥ７
ＡＢ
とＰＳＭＧＦＲペプチド（配列番号２）との間の相互作用を阻害する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
【請求項９】
ＮＭＥ７
ＡＢ
と、Ｎ－１０ペプチド（配列番号３）、Ｎ－１９ペプチド（配列番号４）、Ｎ－２３ペプチド（配列番号５）、Ｎ－２６ペプチド（配列番号６）、Ｎ－３０ペプチド（配列番号７）、Ｎ－１０／Ｃ－５ペプチド（配列番号８）、Ｎ－１９／Ｃ－５ペプチド（配列番号９）、またはＣ－５ペプチド（配列番号８２５）との間の相互作用を阻害する、請求項２に記載の抗体またはその断片。
【請求項１０】
前記抗体がＭＵＣ１膜貫通酵素切断産物を認識する、請求項１に記載の抗体またはその断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、ヒト、ヒト化および非ヒト抗ＭＵＣ１
＊
抗体ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。本願はまた、がんの治療のための切断酵素でトランスフェクトまたは形質導入された免疫細胞の使用に関する。本発明はまた、がんの治療のための、ＣＡＲおよび別のタンパク質でトランスフェクトまたは形質導入された免疫細胞の使用に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
本発明者らは以前に、切断型のＭＵＣ１（配列番号１）膜貫通タンパク質が、すべてのヒトのがんの７５％超の増殖を駆り立てる増殖因子受容体であることを発見した。本発明者らがＭＵＣ１
＊
（顕著なｍｕｋ１ｓｔａｒ）と呼んだ、切断型のＭＵＣ１は、力強い増殖因子受容体である。ＭＵＣ１の細胞外ドメインの大部分の切断および放出は、二量体ＮＭＥ１、ＮＭＥ６、ＮＭＥ７、ＮＭＥ７
ＡＢ
、ＮＭＥ７－Ｘ１またはＮＭＥ８リガンドを活性化するための結合部位を露出させる。それは、すべてのがんのうちの７５％超で異常に発現され、ひと際高い割合の転移性がんで過剰発現される可能性が高いため、がん用薬物の理想的な標的である（Ｍａｈａｎｔａｅｔａｌ．（２００８）ＡＭｉｎｉｍａｌＦｒａｇｍｅｎｔｏｆＭＵＣ１ＭｅｄｉａｔｅｓＧｒｏｗｔｈｏｆＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓ．ＰＬｏＳＯＮＥ３（４）：ｅ２０５４．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００２０５４；Ｆｅｓｓｌｅｒｅｔａｌ．（２００９），“ＭＵＣ１
＊
ｉｓａｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｏｆｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，”ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔ．１１８（１）：１１３－１２４）。ＭＵＣ１切断後、その細胞外ドメインの大部分が細胞の表面から脱落する。残りの部分は、ＰＳＭＧＦＲ（配列番号２）と呼ばれる一次増殖因子受容体配列の大部分または全部を含む切断型細胞外ドメインを有する。
【０００３】
抗体は、ヒトの疾患を治療するためにますます使用されてきている。ウマの抗体などの、ヒトではない種で生成された抗体が、歴史上、ヒトの治療薬として使用されてきた。もっと最近では、外来抗体の全身での拒絶を回避するために、抗体がほとんどまたはすべてのヒト配列を含むように、抗体が操作または選択されている。非ヒト抗体の認識断片をヒト抗体に操作するプロセスは、一般に「ヒト化」と呼ばれる。ヒト抗体配列を置換するために使用される非ヒト配列の量は、それらがキメラ、ヒト化または完全ヒトと呼ばれるかどうかを決定する。
【０００４】
ヒト化抗体または完全ヒト抗体の生成を可能にする代替技術が存在する。これらの戦略は、動物を抗原で免疫するのではなく、ヒト抗体または抗体断片のライブラリーをスクリーニングし、標的抗原に結合するものを同定することを含む。別のアプローチは、抗体の可変領域を抗体様分子に操作することである。別のアプローチは、ヒト化動物を免疫することを含む。本発明はまた、本発明者らがＭＵＣ１
＊
の細胞外ドメインに結合すると判断した抗体の認識断片と共に使用するためのこれらのアプローチを包含することを意図する。
【０００５】
抗体で患者を治療することに加えて、昨今、がん免疫療法が血液がんの治療に有効であることが示されている。ＣＡＲＴ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）療法と呼ばれる１つのがん免疫療法は、Ｔ細胞を操作して、腫瘍抗原を認識する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴ細胞シグナル伝達および共刺激成分を含む細胞質尾部を有するキメラ受容体を発現するようにする（ＤａｉＨ，ＷａｎｇＹ，ＬｕＸ，ＨａｎＷ．（２０１６）ＣｈｉｍｅｒｉｃＡｎｔｉｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓＭｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．１０８（７）：ｄｊｖ４３９）。そのような受容体は、Ｔ細胞膜貫通ドメイン、シグナル伝達ドメインおよび１つまたは複数の共刺激ドメインに連結された、腫瘍抗原を認識する一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）から構成される。受容体ががん関連抗原に結合すると、シグナルが伝達され、Ｔ細胞の活性化、増殖およびがん細胞の標的化された死滅をもたらす。実際には、Ｔ細胞を患者またはドナーから単離し、ＣＡＲを形質導入し、増殖させ、次いで患者に注射して戻す。ドナーに由来する場合、免疫細胞は、これらがレシピエントにおいて移植片が宿主の疾患に対抗することを誘導しないように変異または操作され得る。ＣＡＲＴ細胞ががん細胞の抗原に結合すると、ＣＡＲＴ細胞はがん細胞を攻撃し、次いでそのＴ細胞の集団を増殖させる。
【０００６】
これまでのところ、ＣＡＲＴ療法は血液がんの治療においておおいに成功しているが、ヒトの固形腫瘍に対する有効性はまだ示されていない。ほとんどの血液がんはＢ細胞悪性腫瘍であるため、ＣＡＲＴ細胞は、患者に深刻な害を引き起こすことなく、患者のＢ細胞のすべてをまさに排除することができる。固形腫瘍にＢ細胞同等物は存在しない。ほとんどの腫瘍関連抗原は、正常組織にも発現される。それらは、がん性組織においてより高いレベルで発現されるにすぎない。したがって、正常組織と腫瘍を比較するという状況で幾分異なっている腫瘍関連抗原のエピトープを認識する抗体を開発することが課題となる。正常組織の腫瘍外／オンターゲットの死滅のリスクをさらに最小化するために、抗体は、正常組織よりも少なくとも２倍多くがん性組織を認識して結合するべきである。それほどがん選択的ではない抗体は、それらが腫瘍部位で誘導可能に発現される場合、治療で使用され得る。
【０００７】
がん選択的抗体を組み込んだ別のがん治療は二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーであり、ＢｉＴＥとも呼ばれている。ＢｉＴＥアプローチは、腫瘍外／オフターゲット効果のＣＡＲＴ関連リスクを排除することを試みる。ＣＡＲＴとは異なり、ＢｉＴＥは二重特異性抗体であり、通常の抗体ベースの治療よりも大きい、いずれかのリスクを、もたらすはずがない。しかし、がん抗原に結合してこれを遮断する典型的な抗がん抗体とは異なり、ＢｉＴＥは、腫瘍細胞の抗原に結合し、同時にＴ細胞などの免疫細胞の抗原に結合するように設計されている。このようにすると、ＢｉＴＥはＴ細胞を腫瘍に向けて動員する。ＢｉＴＥは、がん関連抗原およびＴ細胞の表面タンパク質、例えばＣＤ３－イプシロンに同時に結合する操作されたタンパク質である。ＢｉＴＥは、抗ＣＤ３－イプシロンなどのＴ細胞抗原に結合する抗体のｓｃＦｖを、がん抗原に結合する治療用モノクローナル抗体のｓｃＦｖに遺伝学的に連結することによって作製される抗体である（ＰａｔｒｉｃｋＡ．Ｂａｅｕｅｒｌｅ，ａｎｄＣａｒｓｔｅｎＲｅｉｎｈａｒｄｔ（２００９）ＢｉｓｐｅｃｉｆｉｃＴｃｅｌｌｅｎｇａｇｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６９（１２）：４９４１－４９４４）。ＢｉＴＥの技術の欠点は、ＣＡＲＴ細胞とは異なり、患者において増殖しないため、持続性が限られることである。
【０００８】
がん選択的抗体を組み込んださらに別のがん治療は、抗体薬物コンジュゲート技術であり、ＡＤＣとも呼ばれている。この場合、毒素または毒素の前駆体は、がん選択抗体に連結される。がん細胞を死滅させるためにＣＤ８陽性Ｔ細胞の自然死滅を使用するＣＡＲＴ細胞とは異なり、ＡＤＣは腫瘍に毒性ペイロードを運ぶ。ＡＤＣの欠点には、毒性ペイロードを正常細胞に送達する潜在可能性、および大部分のＡＤＣが細胞の表面分子への結合を必要とし、次いで結合後に内在化され、結果として生じる細胞死には約１万の表面分子が必要であることが含まれる。
【発明の概要】
【０００９】
一態様では、本発明は、タンデムリピートドメインを欠くＭＵＣ１アイソフォームまたは切断産物の細胞外ドメインにある領域に結合する、非ヒト、ヒトまたはヒト化抗ＭＵＣ１
＊
抗体または抗体断片または抗体様タンパク質に関する。非ヒト、ヒト、またはヒト化抗ＭＵＣ１
＊
抗体または抗体断片または抗体様タンパク質は、以下に特異的に結合し得る。
【００１０】
（ｉ）ＭＵＣ１のＰＳＭＧＦＲ領域、
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許