特許ウォッチ

公開番号2024146897
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-15
出願番号2024055240
出願日2024-03-29
発明の名称KRAS阻害剤
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 519/00 20060101AFI20241004BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの治療に有用なより強力で経口送達可能なKRas阻害剤を提供する。
【解決手段】以下の式:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024146897000504.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">33</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">128</com:WidthMeasure> </com:Image>
の化合物であって、式中、Aが、-C(H)-又は-N-であり、Zが、-C(R_3c)-又は-N-であり、Gが、-C(R_3b)-又は-N-であり、R₁が、H等であり、R₂が、H、ハロゲン、又はメチルであり、R_3b、及びR_3cが各々独立して、H、ハロゲン、又はメチルであり、R₄が、N結合型環状アミン等である、化合物である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式：
TIFF
2024146897000474.tif
33
128
で示される化合物であって、
式中、
Ａが、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚが、－Ｃ（Ｒ
３ｃ
）－又は－Ｎ－であり、
Ｇが、－Ｃ（Ｒ
３ｂ
）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ
１
が、Ｈ、又は以下の式：
TIFF
2024146897000475.tif
35
128
の基であり、
Ｒ
２
が、Ｈ、ハロゲン、又はメチルであり、
Ｒ
３ｂ
、及びＲ
３ｃ
が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はメチルであり、
Ｒ
４
が、Ｎ結合型環状アミン又は以下の式：
TIFF
2024146897000476.tif
48
139
の基であり、
前記Ｎ結合型環状アミンが、Ｎ結合型の、
ｉ．Ｒ
４ａ
及びＲ
４ｂ
で置換されたアゼチジン、
ｉｉ．ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、イミダゾール、若しくはピラゾールであって、これらの各々が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ、任意選択的に－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で置換されたＣ
１～３
アルコキシ、任意選択的に１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、若しくはヒドロキシルで置換されたＣ
１～３
アルキル、任意選択的にメチルで置換されたイミダゾール、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、若しくはジアゼパンから選択される単環式環、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、若しくはオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから選択される二環、又は４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、若しくは２－アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択されるスピロ環で任意選択的に置換され、前記単環式環が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
１０
Ｒ
１０
、シクロプロピル、オキセタン、－ＣＯ－Ｃ
１～３
アルキル、又はヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
１０
Ｒ
１０
、ハロゲン、若しくは－ＣＦ
３
で任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換され得るもの、又は
ｉｉｉ．２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、（３ａｓ，６ａｓ）－テトラヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－３ａ，６ａ－（メタノオキシメタノ）ピロロ［３，４－ｃ］ピロール、（Ｒ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、（Ｓ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタンｅ、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、若しくは１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナンであって、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、又は－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換されているものであり、
続きを表示（約 5,600 文字）【請求項２】
Ｒ
４
が、Ｎ結合型環状アミン又は以下の式：
TIFF
2024146897000478.tif
48
139
の基であり、
前記Ｎ結合型環状アミンが、Ｎ結合型の、
ｉ．Ｒ
４ａ
及びＲ
４ｂ
で置換されたアゼチジン、
ｉｉ．ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール若しくはピラゾールであって、これらの各々が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、アゼチジン、ピペラジン、モルホリン、Ｃ
１～３
アルキル、若しくはメチルで任意選択的に置換されたイミダゾールで任意選択的に置換され、前記アゼチジンが、ヒドロキシル若しくはＣ
１～３
アルコキシで任意選択的に置換され、前記ピペラジンが、メチルで任意選択的に置換され、前記Ｃ
１～３
アルキルが、１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されているもの、又は
ｉｉｉ．２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、（Ｓ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、若しくは２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンであって、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくは－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換されているものであり、
Ｒ
４ａ
が、ＮＲ
４ｃ
Ｒ
４ｄ
、シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はイミダゾールであり、前記シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ又は－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で任意選択的に置換され、
各Ｒ
６ａ
が、独立して、Ｈ、トリジュウテロメチル、Ｃ
３～５
シクロアルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、又は１つ以上のヒドロキシル、メチル、メトキシ、ハロゲン、シクロプロピル、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、－ＣＯ－ＮＨＭｅ、若しくは－ＣＯ－ＮＨ
２
で任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルであり、前記Ｃ
３～５
シクロアルキルが、１つ以上のヒドロキシル又はメチルで任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
４
が、Ｎ結合型環状アミン又は以下の式：
TIFF
2024146897000479.tif
53
144
の基であり、
前記Ｎ結合型環状アミンが、Ｎ結合型の、
ｉ．Ｒ
４ａ
及びＲ
４ｂ
で置換されたアゼチジン、
ｉｉピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール若しくはピラゾールであって、これらの各々が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、アゼチジン、Ｃ
１～３
アルキル、若しくはメチルで任意選択的に置換されたイミダゾールで任意選択的に置換され、前記アゼチジンが、ヒドロキシル若しくはＣ
１～３
アルコキシで任意選択的に置換され、前記Ｃ
１～３
アルキルが、ハロゲン－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されているもの、又は
ｉｉｉ．２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－６－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、（Ｓ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン、若しくは５－アザスピロ［２．４］ヘプタンであって、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくは－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換されているものであり、
Ｒ
４ａ
が、ＮＲ
４ｃ
Ｒ
４ｄ
、シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、又はイミダゾールであり、前記シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、又は－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で任意選択的に置換され、各Ｒ
６ａ
が、独立して、Ｈ、トリジュウテロメチル、Ｃ
３～５
シクロアルキル、又はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
３ｂ
、及びＲ
３ｃ
が、各々独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ
４
が、Ｎ結合型環状アミン又は以下の式：
TIFF
2024146897000480.tif
53
144
の基であり、
前記Ｎ結合型環状アミンが、Ｎ結合型の、
ｉ．Ｒ
４ａ
及びＲ
４ｂ
で置換されたアゼチジン、
ｉｉ．ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、若しくはモルホリンであって、これらの各々が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、イミダゾール若しくはＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換され、前記イミダゾールが、メチルで任意選択的に置換され、前記Ｃ
１～３
アルキルが、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されているもの、又は
ｉｉｉ．オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、若しくは１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンであって、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、若しくはＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換されているもの、であり、
Ｒ
４ａ
が、ＮＲ
４ｃ
Ｒ
４ｄ
、シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンであり、前記シクロプロピル、アゼチジン、ピロリジン又はモルホリンが、ハロゲン、又は－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で任意選択的に置換され、
Ｒ
４ｂ
が、Ｈ、又はＣ
１～３
アルキルであり、
各Ｒ
６ａ
が、独立して、Ｈ又はＣ
１～３
アルキルであり、
Ｅ
２
、及びＥ
４
が、各々独立して、１つ以上のヒドロキシル又はハロゲンで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキレンであり、Ｅ
２
及びＥ
４
が、結合又はＣ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋されることができ、Ｅ
３
は、－Ｏ－、－ＣＲ
７
Ｒ
７
－、－ＮＲ
９
－、又は－ＣＯ－ＮＲ
６ａ
－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
３ｂ
、及びＲ
３ｃ
が、各々独立して、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ
４
が、以下の式：
TIFF
2024146897000481.tif
54
144
の基であり、
Ｅ
１
が、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキレンであり、
Ｅ
２
、及びＥ
４
が、各々独立して、１つ以上のヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキレンであり、Ｅ
２
及びＥ
４
が、結合又はＣ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋されることができ、
Ｅ
３
が、－Ｏ－、－ＣＲ
７
Ｒ
７
－、－ＮＲ
９
－、又は－ＣＯ－ＮＲ
６ａ
－であり、
各Ｒ
６ａ
が、独立して、Ｈ又はＣ
１～３
アルキルであり、
各Ｒ
７
が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、又は１つ以上のハロゲン若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルであり、
Ｒ
９
が、各々独立して、Ｈ、Ｃ
１～３
アルキル又は－ＣＯ－Ｃ
１～３
アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇが、－Ｎ－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｇが、－Ｃ（Ｒ
３ｂ
）－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
３ｂ
が、Ｆである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、－Ｎ－である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、－Ｃ（Ｒ
３ｃ
）－である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
背景技術
ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路は、細胞外刺激を核に伝え、それにより、細胞増殖、分化、及びアポトーシスを含む多様な細胞応答を調節する。ＫＲａｓタンパク質は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を開始させるものであり、細胞分裂の誘導に関与するスイッチとして機能する。その非活性状態では、ＫＲａｓは、グアノシン二リン酸（guanosine diphosphate、ＧＤＰ）に結合し、負のシグナルを効果的に送り、細胞分裂を抑制する。細胞外シグナルに応答して、ＫＲａｓは、アロステリックに活性化され、ＧＤＰとグアノシン三リン酸（guanosine triphosphate、ＧＴＰ）のヌクレオチド交換を可能にする。そのＧＴＰに結合した活性状態では、ＫＲａｓは、成長因子誘導性シグナル伝達の伝播に必要なタンパク質、並びに他の細胞シグナル伝達受容体を動員し、活性化する。ＫＲａｓ－ＧＴＰによって動員されるタンパク質の例は、ｃ－Ｒａｆ及びＰＩ３キナーゼである。ＧＴＰアーゼとしてのＫＲａｓは、結合したＧＴＰを変換してＧＤＰに戻し、それにより、それ自体を非活性状態に戻し、再びシグナルを伝播して細胞分裂を抑制する。ＫＲａｓ機能獲得型変異は、ＧＴＰ結合の程度の増加及びＧＴＰをＧＤＰに変換する能力の低下を呈する。その結果、がん性細胞の増殖を促進するＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナルが増加する。コドン１２のＫＲａｓのミスセンス変異は、最も一般的な変異であり、ＧＴＰアーゼ活性を著しく低下させる。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
発がん性ＫＲａｓ変異は、ヒトがんのおよそ３０％で確認されており、複数の下流シグナル伝達経路を活性化することが実証されている。ＫＲａｓ変異の有病率にもかかわらず、それは困難な治療標的となっている。（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ＤｒｕｇｇｉｎｇｔｈｅＵｎｄｒｕｇｇａｂｌｅＲＡＳ：ＭｉｓｓｉｏｎＰｏｓｓｉｂｌｅ？Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．２０１４，１３，８２８－８５１；Ｐｙｌａｙｅｖａ－Ｇｕｐｔａ，ｙｅｔａｌ．ＲＡＳＯｎｃｏｇｅｎｅｓ：ＷｅａｖｉｎｇａＴｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃＷｅｂ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２０１１，１１，７６１－７７４）。
【０００３】
これまでに、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異体阻害剤に焦点を当てた研究が行われており（例えば、国際公開第２０１９／０９９５２４号、国際公開第２０２０／０８１２８２号、国際公開第２０２０／１０１７３６号、国際公開第２０２０／１４６６１３号、及び国際公開第２０２１／１１８８７７号は、ＫＲａｓＧ１２Ｃ阻害剤を開示している）、一方で、国際公開第２０２１／０４１６７１号は、ＫＲａｓＧ１２Ｄ小分子阻害剤を開示しており、国際公開第２０１７／０１１９２０号は、ＫＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及びＧ１２Ｖ小分子阻害剤を開示している。
【０００４】
代替の小分子ＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。具体的には、がんの治療に有用なより強力で経口送達可能なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が存在する。より具体的には、ＫＲａｓＧＴＰ活性を特異的に阻害する小分子阻害剤を提供する必要性が存在する。更に、より良好な薬物動態特性／薬力学的特性を呈するＫＲａｓ阻害剤を提供する要求が存在する。また、有害な若しくは望ましくない効果が減少した又は最小限に抑えられた、有効性の増加を呈するより強力なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が存在する。更に、ＫＲａｓ野生型よりもＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体を優先的に阻害する選択的阻害を呈するより強力なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性が存在する。更に、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳよりもＫＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及び／又はＧ１２Ｖ変異体を優先的に阻害する選択的阻害を呈するより強力なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性も存在する。また更に、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳよりもＫＲａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及びＧ１２Ｖ変異体を優先的に阻害する選択的阻害を呈するより強力なＫＲａｓ阻害剤を提供する必要性も存在する。これらのｐａｎＫＲａｓ阻害剤は、ＫＲａｓ野生型阻害剤であってもよく、又はＫＲａｓ野生型よりも選択的であってもよい。本発明は、新規ＫＲａｓ阻害剤を提供することにより、これらの必要性のうちの１つ以上に対処する。
【発明の概要】
【０００５】
式Ｉ：
TIFF
2024146897000001.tif
39
128
で示される化合物であって、
式中、
Ａが、－Ｃ（Ｈ）－又は－Ｎ－であり、
Ｚが、－Ｃ（Ｒ
３ｃ
）－又は－Ｎ－であり、
Ｇが、－Ｃ（Ｒ
３ｂ
）－又は－Ｎ－であり、
Ｒ
１
が、Ｈ、又は以下の式の基であり、
TIFF
2024146897000002.tif
35
128
Ｒ
２
が、Ｈ、ハロゲン、又はメチルであり、
Ｒ
３ｂ
、及びＲ
３ｃ
が各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はメチルであり、
Ｒ
４
が、Ｎ結合型環状アミン又は以下の式：
TIFF
2024146897000003.tif
54
144
の基であり、
Ｎ結合型環状アミンが、Ｎ結合型の、
ｉ．Ｒ
４ａ
及びＲ
４ｂ
で置換されたアゼチジン、
ｉｉ．ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、イミダゾール、若しくはピラゾールであって、これらの各々が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ、任意選択的に－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
で置換されたＣ
１～３
アルコキシ、任意選択的に１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、若しくはヒドロキシルで置換されたＣ
１～３
アルキル、任意選択的にメチルで置換されたイミダゾール、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、若しくはジアゼパンから選択される単環式環、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、若しくはオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから選択される二環、又は４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、若しくは２－アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択されるスピロ環で任意選択的に置換され、単環式環が、Ｃ
１～３
アルキレンによって任意選択的に架橋され、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＮ、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
１０
Ｒ
１０
、シクロプロピル、オキセタン、－ＣＯ－Ｃ
１～３
アルキル、又はヒドロキシル、Ｃ
１～３
アルコキシ、－ＮＲ
１０
Ｒ
１０
、ハロゲン、若しくは－ＣＦ
３
で任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換され得るもの、又は
ｉｉｉ．２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、（３ａｓ，６ａｓ）－テトラヒドロ－１Ｈ，４Ｈ－３ａ，６ａ－（メタノオキシメタノ）ピロロ［３，４－ｃ］ピロール、（Ｒ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、（Ｓ）－１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、若しくは１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナンであって、これらの各々が、１つ以上のハロゲン、－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
、又は－ＮＲ
６ａ
Ｒ
６ａ
若しくはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ
１～３
アルキルで任意選択的に置換されているものであり、
Ｒ
【０００６】
がんの治療、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療のために、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びその薬学的組成物を使用する方法も本明細書に提供される。方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００７】
療法に使用するための、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩が本明細書に更に提供される。がんの治療、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩が、本明細書に追加的に提供される。また、がんの治療用、具体的には、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、及び結腸直腸がんの治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用も本明細書に追加的に提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ＫＲａｓ機能獲得型変異Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及び／又はＧ１２Ｖの新規阻害剤が、本明細書に記載される。これらの新規化合物は、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胆管がん、又は食道がんなどのがんの治療における、機能獲得型変異体におけるＫＲａｓＧＴＰ活性の阻害剤の必要性に対処することができる。これらの新規ＫＲａｓ阻害剤化合物のうちのいくつかは、野生型ＫＲａｓ（及び恐らくＧ１２Ｃ又はＧ１２Ｖなどの他の変異型）よりもＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体に対して選択的である。追加的に、これらの新規ＫＲａｓ阻害剤化合物のうちのいくつは非選択的であり、野生型ＫＲａｓとＫＲａｓＧ１２Ｄ変異体の両方（及び／又は恐らくＧ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｖなどの他の変異型）を阻害する。また、これらの新規ＫＲａｓ阻害剤化合物のうちのいくつかは非選択的であり、野生型ＫＲａｓとＫｒａｓＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、及び／又はＧ１２Ｖ変異体の両方を阻害する。
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
TIFF
2024146897000005.tif
39
128
で示される化合物であって、
式中、Ａ、Ｚ、Ｇ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、及びＲ
４
が上に定義されるとおりである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、ハロゲンという用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、１個～特定の数の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカル、例えば、「Ｃ
１～４
アルキル」又は「Ｃ
１～３
アルキル」を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、１－プロピル、イソプロピル、ブチル、及びイソ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アルキレンという用語は、１個～特定の数の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカル、例えば、「Ｃ
１～３
アルキレン」を意味する。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、１－プロピレン、及びイソプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ
１～３
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－プロポキシ、及びイソプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
（【００１１】以降は省略されています）

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