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公開番号2024138284
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-08
出願番号2024098544,2021517575
出願日2024-06-19,2019-10-04
発明の名称抗FGFR2抗体製剤
出願人ファイヴプライムセラピューティクスインク
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 9/08 20060101AFI20241001BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】液体として、すぐに使用できる形態で貯蔵することができ、静脈内(IV)注入によって静脈内投与され得る抗線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)抗体の製剤を提供する。
【解決手段】i)10～30mg/mLの抗線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)抗体と、ii)ヒスチジン、クエン酸塩、またはリン酸塩のうちの1つ以上から選択される5～40mMの緩衝液と、iii)130～170mMのアルギニンまたは250～290mMのスクロースと、iv)0.002%～0.1%のポリソルベート20またはポリソルベート80とを含み、製剤が、5.0～6.5のpHを有する、薬学的製剤とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
薬学的製剤であって、
ｉ）１０～３０ｍｇ／ｍＬの抗線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）抗体と、
ｉｉ）ヒスチジン、クエン酸塩、またはリン酸塩のうちの１つ以上から選択される５～４０ｍＭの緩衝液と、
ｉｉｉ）１３０～１７０ｍＭのアルギニンまたは２５０～２９０ｍＭのスクロースと、
ｉｖ）０．００２％～０．１％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含み、
前記製剤が、５．０～６．５のｐＨを有し、前記抗ＦＧＦＲ２抗体が、
ａ）配列番号２の配列を含む重鎖、及び配列番号３の配列を含む軽鎖を含む抗体、
ｂ）配列番号６の配列を含む重鎖（ＨＣ）超可変領域１（ＨＶＲ１）、配列番号７の配列を含むＨＣＨＶＲ２、及び配列番号８の配列を含むＨＣＨＶＲ３を含む重鎖と、配列番号９の配列を含む軽鎖（ＬＣ）ＨＶＲ１、配列番号１０の配列を含むＬＣＨＶＲ２、及び配列番号１１の配列を含むＬＣＨＶＲ３を含む軽鎖とを含む抗体、ならびに
ｃ）配列番号４の配列を含む可変領域配列を含む重鎖、及び配列番号５の配列を含む軽鎖可変領域配列を含む軽鎖を含む抗体、から選択される、前記薬学的製剤。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
前記製剤が、以下の特性：
（ａ）すぐに使用できる液体製剤である、
（ｂ）患者への投与前に凍結乾燥されない、
（ｃ）単回使用バイアル内に収容される、
（ｄ）前記製剤中のタンパク質凝集が、５℃で６ヶ月間の貯蔵後に２．０％を超えて増加しない、
（ｅ）前記製剤中のタンパク質凝集が、２５℃で３ヶ月間の貯蔵後に２．０％または２．５％を超えて増加しない、
（ｆ）前記製剤中のタンパク質凝集が、４０℃で３ヶ月間の貯蔵後に７．０％を超えて増加しない、
（ｇ）前記製剤中の荷電タンパク質多様体が、５℃で６ヶ月の貯蔵後に５％を超えて変化しない、
（ｈ）前記製剤中のタンパク質凝集が、－７０℃で５回の凍結融解サイクル後に２．０％を超えて増加しない、
（ｉ）前記製剤中のタンパク質凝集が、５００ｒｐｍで７２時間の機械的ストレス後に２．０％を超えて増加しない、
（ｊ）静脈内投与の前に生理食塩水中で希釈される、
（ｋ）静脈内（例えば、静脈内注入によって）投与される、
（ｌ）ヒト血漿と等張である、のうちの１つ以上を有する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
前記製剤が、１０～１５ｍｇ／ｍＬ、１５～２０ｍｇ／ｍＬ、２０～２５ｍｇ／ｍＬ、１８～２２ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、または２５ｍｇ／ｍＬの前記抗ＦＧＦＲ２抗体を含む、請求項１または２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
前記製剤が、１０～４０ｍＭ、１０～３０ｍＭ、１５～２５ｍＭ、１０～２０ｍＭ、２０～３０ｍＭ、１８～２２ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、または３０ｍＭの前記緩衝液を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記緩衝液が、ヒスチジン緩衝液である、請求項４に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
前記製剤が、１３０～１５０ｍＭ、１５０～１７０ｍＭ、１４０～１６０ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、または１７０ｍＭのアルギニンを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記製剤が、スクロースを含まない、請求項６に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
前記製剤の前記ｐＨが、５．０～７．０、５．０～６．０、５．５～６．０、５．５～６．５、５．５～５．９、５．６～５．８、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、または６．５である、請求項６または７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記製剤の前記ｐＨが、５．５～５．９、５．６～５．８、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０である、請求項８に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、２６０～２８０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、または２９０ｍＭのスクロースを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６２／７４１，７７２号の優先権の利益を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
本開示は、抗ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ抗体などの抗ＦＧＦＲ２（線維芽細胞増殖因子受容体２）抗体のための製剤に関し、いくつかの実施形態では、液体として長期間、例えばすぐに使用できる形態で貯蔵することができ、いくつかの実施形態では、例えば静脈内（ＩＶ）注入によって静脈内投与され得る。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、ＦＧＦＲ２に結合する抗体の特定の製剤、例えば、スプライス形態のＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ（線維芽細胞増殖因子受容体２ＩＩＩｂ）に関する。ＦＧＦＲ２は、４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１、２、３、及び４）のうちの１つである。ＦＧＦＲは、それらのｍＲＮＡの複数の代替スプライシングによって特徴付けられ、様々なアイソフォームをもたらす（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１５２９２，１９９６、ＦＧＦＲ２及びそのアイソフォームの配列については、Ｓｗｉｓｓ－ＰｒｏｔＰ２１８０２及びアイソフォームＰ２１８０２－１～－２０も参照）。ＦＧＦＲ２に関して、代替スプライシングは、例えば、アイソフォームＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ及びＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（または単なるＦＧＦＲ２ｂ及びＦＧＦＲ２ｃ）をもたらす。ＦＧＦＲ２のＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂ形態（Ｋ－ｓａｍ－ＩＩとも称される）は、ＦＧＦ１及びＫＧＦファミリーメンバー（ＦＧＦ７、ＦＧＦ１０、及びＦＧＦ２２）の両方に対する高親和性受容体である一方で、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃ（Ｋ－ｓａｍ－Ｉとも称される）は、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２の両方に十分に結合するが、ＫＧＦファミリーメンバーには結合しない（Ｍｉｋｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：２４６，１９９２）。ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂは、ＫＧＦファミリーメンバーの唯一の受容体であり（Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，１９９６，同前）、したがってＫＧＦＲとも称される。
【０００４】
ＦＧＦＲ２の阻害剤は、抗体を含み得る。例えば、米国特許第８，１０１，７２３Ｂ２号は、例えば、ヒトＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合するが、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｃにはそれほど十分に結合しない、または結合しない、及びその逆のモノクローナル抗体を記載している。米国特許公開第２０１５－００５０２７３Ａ１号は、ＦＧＦＲ２－ＩＩＩｂに結合するある特定のアフコシル化抗体を記載している。本開示は、例えば、米国特許第８，１０１，７２３Ｂ２号及び米国特許公開第２０１５－００５０２７３Ａ１号に記載される抗体に使用され得る製剤を記載している。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＦＧＦＲ２抗体が液体製剤の形態で調製され、数ヶ月の貯蔵後に安定したままであり、例えばＩＶ注入によって静脈内投与されることを可能にする製剤条件が、本明細書で特定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国特許第８，１０１，７２３号明細書
米国特許出願公開第２０１５／００５０２７３号明細書
【非特許文献】
【０００７】
Ｏｒｎｉｔｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１５２９２，１９９６
Ｍｉｋｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：２４６，１９９２
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、例えば、ｉ）１０～３０ｍｇ／ｍＬの抗体、ｉｉ）５～４０ｍＭのヒスチジン、クエン酸塩、またはリン酸塩のうちの１つ以上から選択される緩衝液、ｉｉｉ）１３０～１７０ｍＭのアルギニンまたは２５０～２９０ｍＭのスクロース、及びｉｖ）０．００２％～０．１％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、抗ＦＧＦＲ２抗体の薬学的製剤を包含し、製剤は、５．０～６．５のｐＨを有し、抗ＦＧＦＲ２抗体は、ａ）配列番号２の配列を含む重鎖及び配列番号３の配列を含む軽鎖を含む抗体、ｂ）配列番号６の配列を含む重鎖（ＨＣ）超可変領域１（ＨＶＲ１）、配列番号７の配列を含むＨＣＨＶＲ２、及び配列番号８の配列を含むＨＣＨＶＲ３を含む重鎖と、配列番号９の配列を含む軽鎖（ＬＣ）ＨＶＲ１、配列番号１０の配列を含むＬＣＨＶＲ２、及び配列番号１１の配列を含むＬＣＨＶＲ３を含む軽鎖とを含む抗体、ならびにｃ）配列番号４の配列を含む可変領域配列を含む重鎖、及び配列番号５の配列を含む軽鎖可変領域配列を含む軽鎖を含む抗体から選択される。いくつかの実施形態では、製剤は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：（ａ）すぐに使用できる液体製剤である、（ｂ）患者への投与前に凍結乾燥されない、（ｃ）単回使用バイアル内に収容される、（ｄ）製剤中のタンパク質凝集は、５℃で６ヶ月間の貯蔵後に２．０％を超えて増加しない、（ｅ）製剤中のタンパク質凝集は、２５℃で３ヶ月間の貯蔵後に２．０％または２．５％を超えて増加しない、（ｆ）製剤中のタンパク質凝集は、４０℃で３ヶ月間の貯蔵後に７．０％を超えて増加しない、（ｇ）製剤中の荷電タンパク質多様体は、５℃で６ヶ月間の貯蔵後に５％を超えて変化しない、（ｈ）製剤中のタンパク質凝集は、－７０℃で５回の凍結融解サイクル後に２．０％を超えて増加しない、（ｉ）製剤中のタンパク質凝集は、５００ｒｐｍで７２時間の機械的ストレス後に２．０％を超えて増加しない、（ｊ）静脈内投与前に生理食塩水溶液中で希釈される、（ｋ）（例えば、静脈内注入によって）静脈内投与される、及び（ｌ）ヒト血漿と等張性である。
【０００９】
場合によっては、上記製剤は、１０～１５ｍｇ／ｍＬ、１５～２０ｍｇ／ｍＬ、２０～２５ｍｇ／ｍＬ、１８～２２ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、または２５ｍｇ／ｍＬの抗ＦＧＦＲ２抗体を含む。場合によっては、製剤は、１０～４０ｍＭ、１０～３０ｍＭ、１５～２５ｍＭ、１０～２０ｍＭ、２０～３０ｍＭ、１８～２２ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、または３０ｍＭの緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液である。いくつかの実施形態では、製剤は、１３０～１５０ｍＭ、１５０～１７０ｍＭ、１４０～１６０ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、または１７０ｍＭのアルギニンを含む。場合によっては、アルギニンを含む製剤は、スクロースを含まない。いくつかの実施形態では、アルギニンを含む製剤のｐＨは、５．０～７．０、５．０～６．０、５．５～６．０、５．５～６．５、５．５～５．９、５．６～５．８、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、または６．５である。場合によっては、製剤のｐＨは、５．５～５．９、５．６～５．８、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０である。いくつかの実施形態では、製剤は、２６０～２８０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、２９０ｍＭのスクロースを含む。いくつかのそのような場合には、スクロースを含む製剤は、アルギニンを含まない。いくつかの実施形態では、スクロースを含む製剤のｐＨは、５．０～７．０、５．０～６．０、５．５～６．０、５．５～５．９、５．６～５．８、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、または６．５である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、５．８～６．２、５．９～６．１、５．９、６．０、または６．１である。
【００１０】
上記製剤のうちのいずれかはまた、０．０１～０．１％、０．００５～０．０５％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート２０または８０を含み得る。場合によっては、製剤は、０．０１～０．１％、０．００５～０．０５％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート２０を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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