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公開番号2024102147
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-30
出願番号2024071116,2021212546
出願日2024-04-25,2017-05-05
発明の名称GDF15融合タンパク質及びその使用
出願人ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20240723BHJP(有機化学)
要約【課題】代謝性疾患、障害、又は状態を治療若しくは予防するために使用することができるGDF15を用いた組成物を提供する。
【解決手段】a.半減期延長タンパク質と、b.リンカーと、c.GDF15タンパク質と、を含み、N末端からC末端に(a)-(b)-(c)の順序で配列された、融合タンパク質を提供する。融合タンパク質をコードする核酸、その組換え細胞、融合タンパク質を含む組成物、及び代謝性疾患、障害又は状態を治療又は予防するための融合タンパク質の使用方法についても記載する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ａ．半減期延長タンパク質と、
ｂ．リンカーと、
ｃ．ＧＤＦ１５タンパク質と、を含み、
Ｎ末端からＣ末端に（ａ）－（ｂ）－（ｃ）の順序で配列された、融合タンパク質。
続きを表示（約 740 文字）【請求項２】
前記ＧＤＦ１５タンパク質が、成熟ＧＤＦ１５タンパク質又はその機能的変異体である
、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
前記ＧＤＦ１５タンパク質が、配列番号６、７、８、９、１０又は１１と少なくとも９
０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
前記ＧＤＦ１５タンパク質が、配列番号６、７、８、９、１０及び１１からなる群から
選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
前記半減期延長タンパク質が、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）又はその機能的変異体で
ある、請求項１～４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
前記半減期延長タンパク質が、配列番号１と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ
酸配列を含む、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
前記半減期延長タンパク質が、配列番号１、２及び３からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む、請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
前記リンカーが、柔軟性リンカーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の融合タ
ンパク質。
【請求項９】
前記リンカーが、配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ただし、ｎは２～２０である）を含む、請求
項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
前記リンカーが、構造化リンカーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の融合タ
ンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＤＦ１５融合タンパク質に関する。詳細には、本発明は、半減期延長タン
パク質、リンカー、及びＧＤＦ１５タンパク質を含む融合タンパク質、融合タンパク質を
コードする核酸及び発現ベクター、その組換え細胞、並びに融合タンパク質を含む医薬組
成物に関する。かかる融合タンパク質を作製する方法、及びかかる融合タンパク質を使用
して代謝性疾患を治療するための方法も提供される。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
ＧＤＦ１５は、ＴＧＦβファミリーのメンバーであり、２５ｋＤａのホモダイマーとし
て血漿中を循環する分泌タンパク質である。ＧＤＦ１５の血漿中濃度は多くの個人で１５
０～１１５０ｐｇ／ｍｌの範囲である（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＪＣａｃｈｅｘｉａ
ＳａｒｃｏｐｅｎｉａＭｕｓｃｌｅ．２０１２，３：２３９～２４３）。ＧＤＦ１５
の血漿中濃度は、怪我、心血管系疾患、及びある種のがんの条件下で上昇する。この上昇
は、細胞保護的な機構であると考えられている。ＧＤＦ１５の高い血漿中濃度は、がんに
おける食欲不振及び悪液質による体重減少、また腎不全及び心不全における体重減少と関
連している。臨床試験では、ＧＤＦ１５レベルは、肥満の非糖尿病対象者におけるインス
リン抵抗性の独立予測因子とされていた（Ｋｅｍｐｆｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎ
ｄｏ．２０１２，１６７：６７１～６７８）。双子における研究により、双子のペアにお
けるＧＤＦ１５のレベルの差がそのペアのＢＭＩの差に相関していることが示され、ＧＤ
Ｆ１５がエネルギーホメオスタシスの長期的な調節因子として機能していることを示唆し
ている（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１５，１０（７）：ｅ０１３
３３６２）。
【０００３】
ＧＤＦ１５は、いくつかの心血管系疾患及び他の疾患状態のバイオマーカーとして広く
研究されてきたが、心筋肥大及び虚血性傷害におけるＧＤＦ１５の保護的な役割について
も記載されている（Ｃｏｌｌｉｎｓｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１
４，２９：３６６～３７１；Ｋｅｍｐｆｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１１，１
７：５８１～５８９；Ｘｕｅｔａｌ．，ＣｉｒｃＲｅｓ．２００６，９８：３４２
～５０）。ＧＤＦ１５は、１型及び２型糖尿病のマウスモデルにおいて腎尿細管及び腸へ
の傷害からの保護において重要な役割を担っていることが示されている。（Ｍａｚａｇｏ
ｖａｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ．２０１
３；３０５：Ｆ１２４９－Ｆ１２６４）。ＧＤＦ１５は、加齢に伴う感覚及び運動ニュー
ロンの喪失に対する保護作用を有することが示されており、末梢神経傷害後の回復を改善
する（Ｓｔｒｅｌａｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００９，２９：１３６
４０～１３６４８；Ｍｅｎｓｃｈｉｎｇｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅ
ｓ．２０１２，３５０：２２５～２３８）。実際、ＧＤＦ１５トランスジェニックマウス
は、その同腹のコントロールよりも長い寿命を有することが示されており、この分子が長
期生存因子として機能することを示唆し得るものである（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，Ａｇ
ｉｎｇ．２０１４，６：６９０～７００）。
【０００４】
多くの報告で、ＧＤＦ１５タンパク質による処理によりマウスモデルにおいて耐糖能及
びインスリン感受性の改善が示されている。ＧＤＦ１５を過剰発現しているトランスジェ
ニックマウスの独立した２系統で体重及び体脂肪量の減少、並びに改善された耐糖能が認
められている（Ｊｏｈｎｅｎｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３：１３３
３～１３４０；Ｍａｃｉａｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１２，７：ｅ３４８
６８；Ｃｈｒｙｓｏｖｅｒｇｉｓｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ．２０１
４，３８：１５５５～１５６４）。ＧＤＦ１５マウスにおいて全身のエネルギー消費量及
び酸化的代謝量の増加が報告されている（Ｃｈｒｙｓｏｖｅｒｇｉｓｅｔａｌ．，２
０１４、同上）。これらは、褐色脂肪組織における熱発生遺伝子の発現の増加、及び白色
脂肪組織における脂肪分解遺伝子の増加を伴う。ＧＤＦ１５遺伝子を欠損したマウスでは
、体重及び体脂肪量が増加した（Ｔｓａｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１３
，８（２）：ｅ５５１７４）。ＧＤＦ１５のＦｃ融合タンパク質は、肥満カニクイザルモ
デルにおいて週１回、６週にわたって投与した場合に体重を減少させ、耐糖能及びインス
リン感受性を改善することが示されている（国際公開第２０１３／１１３００８号）。
【０００５】
体重に対するＧＤＦ１５の効果は、食物の摂取量の低減及びエネルギー消費の増加を介
して媒介されると考えられている。ＧＤＦ１５は、体重依存性及び非依存性の機構によっ
て血糖コントロールを改善している可能性がある。
【０００６】
これらの観察を考え合わせると、ＧＤＦ１５のレベルを増加させることは代謝性疾患の
治療法として有用であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
代謝性疾患、障害、又は状態を治療若しくは予防するために使用することができるＧＤ
Ｆ１５を用いた組成物が当該技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、向上した溶解性／安定性を示すとともに、代謝性疾患、障害又は状態の治療
若しくは予防に使用できることを示す特徴を示すＧＤＦ１５の融合タンパク質を提供する
ことにより、このような要請に応えるものである。このような特徴としては、例えば、本
発明の実施形態による融合タンパク質を投与した対象の体重減少、耐糖能の向上、及びイ
ンスリン感受性の改善が挙げられる。
【０００９】
一般的な一態様では、本発明は、（ａ）半減期延長タンパク質、（ｂ）リンカー、及び
（ｃ）ＧＤＦ１５タンパク質を含み、Ｎ末端からＣ末端に（ａ）－（ｂ）－（ｃ）の順序
で配列された融合タンパク質に関する。
【００１０】
本発明の一実施形態では、ＧＤＦ１５タンパク質は、ヒトＧＤＦ１５タンパク質又はそ
の機能的変異体である。特定の実施形態では、ＧＤＦ１５タンパク質は、成熟ＧＤＦ１５
タンパク質又はその機能的変異体を含む。より詳細な実施形態では、ＧＤＦ１５タンパク
質は、配列番号６～１１と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。他の
特定の実施形態では、ＧＤＦ１５タンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列、例えば配
列番号６～１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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