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公開番号2024099548
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-07-25
出願番号2024060804,2020563927
出願日2024-04-04,2019-06-04
発明の名称抗ウイルス薬耐性ウイルスを検出するための方法
出願人セクレタリーオブステートフォーヘルスアンドソーシャルケア,SECRETARY OF STATE FOR HEALTH AND SOCIAL CARE
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/70 20060101AFI20240718BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】抗ウイルス薬耐性単純ヘルペスウイルス(HSV)を検出するための方法、及び抗ウイルス薬耐性HSVの感染症を治療する方法において使用する抗ウイルス薬を提供する。
【解決手段】(a)1つ以上のHSV変異であって、(i)チミジンキナーゼ(TK)変異;及び(ii)DNAポリメラーゼ(DNA pol)変異から選択される1つ以上のHSV変異を特定することを含み、前記1つ以上のHSV変異の存在は、抗ウイルス薬耐性HSVの存在を確認し、前記1つ以上のHSV変異の非存在は、抗ウイルス薬耐性HSVの非存在を示唆する、方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの存在又は非存在を検出するための方法であって、
ａ．１つ以上のＨＳＶ変異であって、
ｉ．２５０Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、１００Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２６８Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、３７３Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、１４６Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、３６３Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、４９７Ｔ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、５５８Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、６４１Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、７１５Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、９３８Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、４３７＿４３８ｉｎｓＡ（ＨＳＶ－１）、１６９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、４５８ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４５９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、８８１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８３ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８４ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）及び８８５ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）から選択されるチミジンキナーゼ（ＴＫ）変異；及び
ｉｉ．１８８２Ｃ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２４０５Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２５００Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２５１５Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２８９２＿２８９３ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９３＿２８９４ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９４＿２８９５ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）及び２８９５＿２８９６ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）から選択されるＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡｐｏｌ）変異
から選択される１つ以上のＨＳＶ変異を特定すること
を含み、前記１つ以上のＨＳＶ変異の存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの存在を確認し、前記１つ以上のＨＳＶ変異の非存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する、方法。
続きを表示（約 4,300 文字）【請求項２】
抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの存在又は非存在を検出するための方法であって、
ａ．１つ以上のＨＳＶ多型であって、
ｉ．Ｅ８４Ｋ（ＨＳＶ－２）、Ｑ３４＊（ＨＳＶ－１）、Ｑ９０＊（ＨＳＶ－２）、Ｑ１２５＊（ＨＳＶ－１）、Ｌ４９Ｒ（ＨＳＶ－１）、Ｍ１２１Ｉ（ＨＳＶ－１）、Ｉ１６６Ｎ（ＨＳＶ－１）、Ｑ１８６Ｈ（ＨＳＶ－２）、Ｈ２１４Ｒ（ＨＳＶ－２）、Ｅ１４６ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｄ２２８＊（ＨＳＶ－１）、Ｙ２３９Ｈ（ＨＳＶ－１）、Ｌ３１３Ｓ（ＨＳＶ－２）、Ｔ１８３＊（ＨＳＶ－１）、Ｈ５８ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｍ８５＊（ＨＳＶ－１）、Ｐ１５４ｆｓ（ＨＳＶ－２）、Ｍ１８３＊（ＨＳＶ－２）、Ａ２９４ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｐ２９５ｆｓ（ＨＳＶ－１）及びＥ２９６ｆｓ（ＨＳＶ－１）から選択されるＴＫ多型；及び
ｉｉ．Ｒ６２８Ｇ（ＨＳＶ－２）、Ｌ８０２Ｒ（ＨＳＶ－１）、Ａ８３４Ｓ（ＨＳＶ－１）、Ｔ８３９Ａ（ＨＳＶ－１）、Ｆ９６５＿ｌ９６６ｉｎｓＦ（ＨＳＶ－１）及びＩ９６６＊（ＨＳＶ－１）から選択されるＤＮＡｐｏｌ多型
から選択される１つ以上のＨＳＶ多型を特定すること
を含み、前記１つ以上のＨＳＶ多型の存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの存在を確認し、及び前記１つ以上のＨＳＶ多型の非存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する、方法。
【請求項３】
ａ．１１０Ｃ＞Ｔ、２０５Ｃ＞Ａ、１０７２Ａ＞Ｃ、１０７２Ａ＞Ｔ、５７４Ｇ＞Ａ及び７６６Ｃ＞Ｔから選択される１つ以上のＨＳＶ－１ＴＫ変異を特定すること；
ｂ．３７３Ｇ＞Ａ、６３９Ａ＞Ｃ又は６３９Ａ＞Ｔ及び１０９４Ｔ＞Ｃから選択される１つ以上のＨＳＶ－２ＴＫ変異を特定すること；
ｃ．６４Ｇ＞Ａ、１６０Ａ＞Ｇ、２４８Ａ＞Ｃ、３６１Ｇ＞Ａ、４１５Ｇ＞Ａ又は４１５Ｇ＞Ｃ、７１６Ｃ＞Ｔ、１２５５Ｃ＞Ａ、２０３９Ａ＞Ｃ、２０４２Ｇ＞Ａ、２２４９Ａ＞Ｃ、２５４８Ｇ＞Ｃ、２７３２Ｇ＞Ａ、２７４１Ｃ＞Ｔ、２９１５Ｃ＞Ｔ、２９５４Ｇ＞Ａ、２９７４Ｇ＞Ａ、２９７７Ｃ＞Ｔ、３１３７Ａ＞Ｃ、３３４３Ｇ＞Ａ、３３５９Ａ＞Ｃ、３５０５Ｇ＞Ａ及び３５９５Ｃ＞Ａから選択される１つ以上のＨＳＶ－１ＤＮＡＰｏｌ変異を特定すること；及び／又は
ｄ．５２０Ｇ＞Ｔ、１３３９Ａ＞Ｃ又は１３３９Ａ＞Ｔ、１４８１Ｔ＞Ｃ、２１４１Ａ＞Ｇ、２２８１Ｇ＞Ａ、２３２３Ｃ＞Ｔ、２３２５Ｃ＞Ｇ及び２３２６Ｇ＞Ｃから選択される１つ以上のＨＳＶ－２ＤＮＡＰｏｌ変異を特定すること
をさらに含み、前記１つ以上のＨＳＶ変異の存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ａ．Ａ３７Ｖ、Ｌ６９Ｍ、Ｉ３５８Ｌ、Ａ１９２Ｔ及びＲ２５６Ｗから選択される１つ以上のＨＳＶ－１ＴＫ多型を特定すること；
ｂ．Ａ１２５Ｔ、Ｅ２１３Ｄ及びＬ３６５Ｐから選択される１つ以上のＨＳＶ－２ＴＫ多型を特定すること；
ｃ．Ｇ２２Ｒ、Ｔ５４Ａ、Ｄ８３Ａ、Ｇ１２１Ｓ、Ｇ１３９Ｒ、Ｓ２３９Ｌ、Ｌ４１９Ｉ、Ｅ６８０Ａ、Ｒ６８１Ｑ、Ｋ７５０Ｔ、Ｅ８５０Ｑ、Ｓ９１１Ｎ、Ｓ９１４Ｌ、Ａ９７２Ｖ、Ｇ９８５Ｅ、Ｅ９９２Ｋ、Ｒ９９３Ｃ、Ｎ１０４６Ｔ、Ａ１１１５Ｔ、Ｅ１１２０Ａ、Ａ１１６９Ｔ及びＰ１１９９Ｔから選択される１つ以上のＨＳＶ－１ＤＮＡＰｏｌ多型を特定すること；及び／又は
ｄ．Ｄ１７４Ｙ、Ｍ４４７Ｌ、Ｍ４９４Ｔ、Ｈ７１４Ｒ、Ｅ７６１Ｋ、Ｒ７７５Ｃ、Ｒ７７５Ｗ及びＥ７７６Ｑから選択される１つ以上のＨＳＶ－２ＤＮＡＰｏｌ多型を特定すること
をさらに含み、前記１つ以上のＨＳＶ多型の存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
対象における抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、２５０Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、１００Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２６８Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、３７３Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、１４６Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、３６３Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、４９７Ｔ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、５５８Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、６４１Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、７１５Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、９３８Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、４３７＿４３８ｉｎｓＡ（ＨＳＶ－１）、１６９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、４５８ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４５９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、８８１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８３ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８４ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）及び８８５ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）から選択されるＴＫ変異を含むことを確認することと；
ｂ．ホスカルネット薬物、シドフォビル薬物及びドコサノール薬物から選択される薬物；又は他の非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項６】
対象における抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、１８８２Ｃ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２４０５Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２５００Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２５１５Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２８９２＿２８９３ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９３＿２８９４ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９４＿２８９５ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）及び２８９５＿２８９６ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）から選択されるＤＮＡＰｏｌ変異を含むことを確認することと；
ｂ．ドコサノール薬物、ＢＡＹ５４－６３２２、ＡＳＰ２１５１及びＢＡＹ５７－１２９３から選択される薬物；又は他の非ホスカルネット薬物、非シドフォビル薬物、非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項７】
対象における抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、Ｅ８４Ｋ（ＨＳＶ－２）、Ｑ３４＊（ＨＳＶ－１）、Ｑ９０＊（ＨＳＶ－２）、Ｑ１２５＊（ＨＳＶ－１）、Ｌ４９Ｒ（ＨＳＶ－１）、Ｍ１２１Ｉ（ＨＳＶ－１）、Ｉ１６６Ｎ（ＨＳＶ－１）、Ｑ１８６Ｈ（ＨＳＶ－２）、Ｈ２１４Ｒ（ＨＳＶ－２）、Ｅ１４６ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｄ２２８＊（ＨＳＶ－１）、Ｙ２３９Ｈ（ＨＳＶ－１）、Ｌ３１３Ｓ（ＨＳＶ－２）、Ｔ１８３＊（ＨＳＶ－１）、Ｈ５８ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｍ８５＊（ＨＳＶ－１）、Ｐ１５４ｆｓ（ＨＳＶ－２）、Ｍ１８３＊（ＨＳＶ－２）、Ａ２９４ｆｓ（ＨＳＶ－１）、Ｐ２９５ｆｓ（ＨＳＶ－１）及びＥ２９６ｆｓ（ＨＳＶ－１）から選択されるＴＫ多型を含むことを確認することと；
ｂ．ホスカルネット薬物、シドフォビル薬物及びドコサノール薬物から選択される薬物；又は他の非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項８】
対象における抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、Ｒ６２８Ｇ（ＨＳＶ－２）、Ｌ８０２Ｒ（ＨＳＶ－１）、Ａ８３４Ｓ（ＨＳＶ－１）、Ｔ８３９Ａ（ＨＳＶ－１）、Ｆ９６５＿ｌ９６６ｉｎｓＦ（ＨＳＶ－１）及びＩ９６６＊（ＨＳＶ－１）から選択されるＤＮＡＰｏｌ多型を含むことを確認することと；
ｂ．ドコサノール薬物、ＢＡＹ５４－６３２２、ＡＳＰ２１５１及びＢＡＹ５７－１２９３から選択される薬物；又は他の非ホスカルネット薬物、非シドフォビル薬物、非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法。
【請求項９】
抗ウイルス薬耐性ＨＳＶ（例えば、ＨＳＶ－１及び／又はＨＳＶ－２）の感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、２５０Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、１００Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２６８Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、３７３Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、１４６Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、３６３Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、４９７Ｔ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、５５８Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、６４１Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、７１５Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、９３８Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、４３７＿４３８ｉｎｓＡ（ＨＳＶ－１）、１６９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、４５８ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４５９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、８８１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８３ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８４ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）及び８８５ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）から選択されるＴＫ変異を含むことを確認することと；
ｂ．ホスカルネット、シドフォビル薬物及びドコサノールから選択される薬物；又は他の非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法において使用するための抗ウイルス薬。
【請求項１０】
抗ウイルス薬耐性ＨＳＶ（例えば、ＨＳＶ－１及び／又はＨＳＶ－２）の感染症を治療するための方法であって、
ａ．抗ウイルス薬耐性ＨＳＶが、１８８２Ｃ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２４０５Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２５００Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２５１５Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２８９２＿２８９３ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９３＿２８９４ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９４＿２８９５ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）及び２８９５＿２８９６ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）から選択されるＤＮＡＰｏｌ変異を含むことを確認することと；
ｂ．ドコサノール薬物、ＢＡＹ５４－６３２２、ＡＳＰ２１５１及びＢＡＹ５７－１２９３から選択される薬物；又は他の非ホスカルネット薬物、非シドフォビル薬物、非ペンシクロビル及び／又は非アシクロビル薬物を前記対象に投与することと
を含む方法において使用するための抗ウイルス薬。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＳＶ変異／多型の使用を含む、抗ウイルス薬耐性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）を検出するための、且つ抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの感染症を診断するための方法に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
単純ヘルペスは、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患であり、感染した体の部分に基づいて分類される。口腔ヘルペスは、顔又は口を侵す。口腔ヘルペスは、単純疱疹又は熱性疱疹と多くの場合に呼ばれる小さい疱疹の集合体をもたらし得るか、又は咽喉痛を引き起こすのみであり得る。性器ヘルペスは、破裂して小さい潰瘍をもたらす疱疹を形成し得る。ＨＳＶを伴う感染症は、重大な不快をもたらし、また発熱、筋痛、リンパ節腫脹及び頭痛をもたらし得る。
【０００３】
ＨＳＶは、１型（ＨＳＶ－１）及び２型（ＨＳＶ－２）を含む。ＨＳＶ－１は、より一般的には、口の周囲の感染を引き起こすが、ＨＳＶ－２は、より一般的には、性器感染を引き起こす。これらは、感染した個人の体液又は病変部との直接的接触によって伝染し得る、伝染は、症状が存在しない場合にも起こり得る。性器ヘルペスは、性行為感染症として分類される。性器ヘルペスは、出産時に乳児に伝染し得る。感染後、ウイルスは、感覚神経に沿って神経細胞体に運ばれ、その場所に生涯存在する。ウイルス感染症の再発は、免疫抑制中、例えば骨髄若しくは臓器移植、抗癌療法を受けている患者又は高リスク群の個人、例えば妊婦、新生児及び高齢者において起こり得る。
【０００４】
英国における成人集団の７０％超は、ＨＳＶに感染している。この感染症は、免疫不全の個人、特に骨髄移植（ＢＭＴ）を受けている個人において臨床的に重要であり、また抗ウイルス薬、例えばアシクロビル（ＡＣＶ）及びペンシクロビル（ＰＣＶ）（第一選択薬）並びにホスカルネット及びシドフォビル（第二選択薬）で治療される。しかし、ＨＳＶ（例えば、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２）は、これらの薬物の１つ以上に対する耐性を生じ得、またこれらの治療に対する耐性が増加しているという証拠が存在する。
【０００５】
ＡＣＶ及びＰＣＶは、鎖終結剤として作用し、またウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害することによってウイルス複製を阻止する、グアニン類似体である。どちらの薬物も、活性となるために三リン酸化される必要があり、ＨＳＶチミジンキナーゼ（ＴＫ）によって第１のリン酸化ステップが実施される。薬物に対する耐性は、通常、ＴＫ遺伝子（ＵＬ２３）の、時折ウイルスＤＮＡポリメラーゼ遺伝子（ＵＬ３０）の変異（例えば、非同義変異）の発生を介して生じる。耐性変異は変動し、置換、欠失及び挿入からなる。後の２つの型の変異は、ホモポリマー領域（通常、Ｃ又はＧの連続）において多くの場合に起こり、未成熟終止コドンを多くの場合にもたらす。置換は、対応するアミノ酸配列置換多型を多くの場合にもたらす。抗ウイルス薬ホスカルネット（ＦＯＳ）及びシドフォビル（ＣＤＶ）は、ウイルスＴＫによる活性化を必要としない（第二選択療法として多くの場合に使用される）ウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。したがって、これらの２種の薬物に対する耐性は、通常、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの変異の出現を介して生じ、ＡＣＶ及びＰＣＶに対する交差耐性をもたらし得る。
【０００６】
現在、配列分析（例えば、変異／多型を検出すること）に基づく薬物耐性ＨＳＶについての信頼できる検査は、存在しない。抗ウイルス薬耐性ＨＳＶ感染症の診断は、ウイルスの表現型を評価することに基づく分析に依存している。ゴールドスタンダードの分析は、プラーク減少アッセイを使用する、表現型による薬物感受性試験を伴う。これは、ウイルス（例えば、損なわれていない完全なウイルス）の単離を必要とし、これは、困難且つ時間がかかる。したがって、この分析は、数週という長い所要時間がかかる。しかし、これは、十分に標準化されている。それにもかかわらず、必要とされる費用及び専門技術に起因して、これは、通常、基準研究所によって実施されるに過ぎない。
【０００７】
遺伝子型による方法による、いずれかの変異／多型の耐性を引き起こす潜在的効果の解釈は、複雑である。置換変異／多型は、耐性を引き起こす変異／多型（例えば、置換）の数を大きく上回る、薬物耐性をもたらさない、ＨＳＶにおける「天然の」変異／多型の数として解釈することが特に難しく、その結果、ＴＫ又はＤＮＡｐｏｌ単独の配列に基づいて耐性を決定することは、非常に難しい。したがって、いずれか１つの変異（例えば、置換）が耐性を引き起こすであろうことは、それほど期待されない。この問題は、分かっている及び表現型的に特徴付けられる薬物耐性関連の変異／多型の公開データベースが存在しないという事実により深刻化している。いくつかの耐性関連の変異が以前に報告されているが、これらの変異は、標準化された分析を介して解釈／検証されなかったため、これらの変異と関連する耐性は、直接的に比較可能でない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上に言及した問題の少なくとも１つを解決する。
【０００９】
一態様では、（例えば、対象における）抗ウイルス薬耐性ＨＳＶを検出するための方法であって、
ａ．１つ以上のＨＳＶ変異であって、
ｉ．１００Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２６８Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、３７３Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、３７６Ｃ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、１４６Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２５０Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、２５３Ａ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、２５６Ａ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、３６３Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、３６６Ｇ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、４９７Ｔ＞Ａ（ＨＳＶ－１）、５００Ｔ＞Ａ（ＨＳＶ－２）、５５８Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、７１５Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、７１８Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、９３５Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－１）、９３８Ｔ＞Ｃ（ＨＳＶ－２）、４３７＿４３８ｉｎｓＡ（ＨＳＶ－１）、１６９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、１７２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、２７６ｄｅｌＧ（ＨＳＶ－２）、２７８ｄｅｌＧ（ＨＳＶ－２）、２７９ｄｅｌＧ（ＨＳＶ－２）、２８０ｄｅｌＧ（ＨＳＶ－２）、４５８ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４５９ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６０ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、４６１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－２）、８８１ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８２ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８３ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）、８８４ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）及び８８５ｄｅｌＣ（ＨＳＶ－１）から選択されるチミジンキナーゼ（ＴＫ）変異；及び
ｉｉ．１８７９Ｃ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、１８８２Ｃ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２４０５Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２４２０Ｔ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２５００Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－１）、２５１５Ｇ＞Ｔ（ＨＳＶ－２）、２５１５Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－１）、２５３０Ａ＞Ｇ（ＨＳＶ－２）、２８９２＿２８９３ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９３＿２８９４ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９４＿２８９５ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２８９５＿２８９６ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－１）、２９０７＿２９０８ｉｎｓＴ（ＨＳＶ－２）、２９０８＿２９０９Ｔ（ＨＳＶ－２）、２９０９＿２９１０Ｔ（ＨＳＶ－２）及び２９１０＿２９１１Ｔ（ＨＳＶ－２）から選択されるＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡｐｏｌ）変異
から選択される１つ以上のＨＳＶ変異を特定すること
を含み、前記１つ以上のＨＳＶ変異の存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの存在を確認し、及び前記１つ以上のＨＳＶ変異の非存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する、方法が提供される。
【００１０】
「前記１つ以上のＨＳＶ変異の非存在は、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶの非存在を示唆する」ことに関連して使用される用語「示唆する」は、ＨＳＶが、前記変異を含むＨＳＶと比較した場合、抗ウイルス薬耐性ＨＳＶである可能性が低いことがあり得ることを意味する。当業者は、抗ウイルス薬耐性が（それにもかかわらず）代替変異によって与えられ得ることを理解するであろう。
（【００１１】以降は省略されています）

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