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公開番号2024074907
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-31
出願番号2024060080,2021150189
出願日2024-04-03,2015-03-05
発明の名称T細胞受容体ベータ定常領域に対する抗原結合ドメインを有するキメラ抗原抗体(CAR)
出願人オートラスリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20240524BHJP(有機化学)
要約【課題】TCRベータ定常領域1(TRBC1)またはTRBC2に選択的に結合する抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);細胞;そのようなCARを含むそのようなT細胞;および対象におけるT細胞リンパ腫または白血病を処置するための、そのような細胞の使用を提供すること。
【解決手段】本発明者らは、対象における悪性T細胞を、顕著な割合の健康なT細胞に影響を及ぼすことなく枯渇させることを可能にする方法を考案した。具体的には、T細胞悪性腫瘍の処置に使用するためのTRBC1特異的キメラ抗原受容体(CAR)およびTRBC2特異的キメラ抗原受容体(CAR)を開発した。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の対象におけるＴ細胞リンパ腫または白血病を処置するための方法、物など。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｔ細胞リンパ腫または白血病の処置において有用な細胞および作用因子に関する。
続きを表示（約 8,700 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リンパ系悪性腫瘍は、Ｔ細胞に由来するものまたはＢ細胞に由来するもののいずれかに大きく分けることができる。Ｔ細胞悪性腫瘍は、臨床的かつ生物学的に不均一な障害の群であり、合わせて非ホジキンリンパ腫の１０～２０％および急性白血病の２０％を占める。最も一般的に同定される組織学的サブタイプは、特定不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫（ＡＩＴＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。全ての急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のうちの一部２０％がＴ細胞表現型である。
【０００３】
これらの状態は、一般には、例えばＢ細胞悪性腫瘍と比較して攻撃的に挙動し、推定５年生存率はわずか３０％である。Ｔ細胞リンパ腫の場合では、播種性疾患、好ましくない国際予後指標（ＩＰＩ：ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＩｎｄｉｃａｔｏｒ）スコアおよび節外性疾患の罹患率を示す患者の高い割合を伴う。化学療法単独では通常は有効ではなく、現行の処置で治癒する患者は３０％未満である。
【０００４】
さらに、Ｂ細胞悪性腫瘍が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブなどの免疫療法によって転帰が劇的に改善されるのとは異なり、Ｔ細胞悪性腫瘍を処置するために利用可能な、同等に有効であり、毒性が最小である免疫療法薬は現在存在しない。Ｔ細胞障害に対する免疫療法の開発における重要な難しさは、クローンＴ細胞と正常Ｔ細胞のマーカー発現がかなり重複しており、クローン（悪性）細胞を同定することが明白に可能な単一の抗原が存在しないことである。
【０００５】
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するために汎Ｂ細胞抗原を標的とする場合にも同じ問題が存在する。しかし、この場合、Ｂ細胞コンパートメントの同時枯渇により、大多数の患者により容易に寛容される比較的軽微な免疫抑制がもたらされる。さらに、特に長期間にわたる正常Ｂコンパートメントの枯渇が生じる療法では、プールされた免疫グロブリンを投与することによって正常Ｂコンパートメントの喪失を大きく抑止することができる。Ｔ細胞悪性腫瘍を標的とする場合には状況が全く異なる。この場合、Ｔ細胞コンパートメントの同時枯渇により、重度の免疫抑制および重度の毒性が生じる。さらに、Ｔ細胞コンパートメントの喪失を減らす満足のいく方法は存在しない。
【０００６】
毒性は、一部において、治療用モノクローナル抗体アレムツズマブの臨床効果によって例示される。この作用因子は、ＣＤ５２を発現する細胞を溶解し、Ｔ細胞悪性腫瘍においていくらかの有効性がある。この作用因子の有用性は、Ｔ細胞の枯渇に大きく起因して細胞免疫不全が極めて大きく、感染のリスクが著しく上昇することによって著しく限定される。
【０００７】
したがって、上記の不都合を伴わない、Ｔ細胞悪性腫瘍の標的化処置のための新しい方法が必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図１は、αβＴ細胞受容体／ＣＤ３複合体の図である。Ｔ細胞受容体は、６つの異なるタンパク質鎖から形成され、細胞表面上に発現するにはこれらが小胞体に集合しなければならない。ＣＤ３複合体の４つのタンパク質（ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３εおよびＣＤ３δ）がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を包む。このＴＣＲは、複合体に特定の抗原特異性を与え、２つの鎖：ＴＣＲαおよびＴＣＲβで構成される。各ＴＣＲ鎖は、膜に対して遠位の可変成分および膜に対して近位の定常成分を有する。ほぼ全てのＴ細胞リンパ腫および多くのＴ細胞白血病でＴＣＲ／ＣＤ３複合体が発現する。
図２は、Ｔ細胞受容体再構成の間のＴ細胞受容体β－定常領域（ＴＲＢＣ）－１とＴＲＢＣ２との分離を示す図である。各ＴＣＲベータ鎖は、特定のベータ可変（Ｖ）領域、多様性（Ｄ）領域、連結（Ｊ）領域および定常（ＴＲＢＣ）領域のゲノム組換えにより形成される。ヒトゲノムは、ＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２として公知の２つの非常に類似した機能的に同等のＴＲＢＣ遺伝子座を含有する。ＴＣＲ遺伝子再構成の間、Ｊ領域がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のいずれかと再結合する。この再構成は恒久的なものである。Ｔ細胞は、それらの表面上に単一のＴＣＲの多くのコピーを発現し、したがって、各Ｔ細胞は、β鎖定常領域がＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のいずれかによってコードされるＴＣＲを発現する。
図３は、ヒトＴＲＢＣ１およびヒトＴＲＢＣ２のアミノ酸レベルでのアラインメントを示す図である。ＴＲＢＣ１によってコードされるＴＣＲβ定常鎖とＴＲＢＣ２によってコードされるＴＣＲβ定常鎖は、４つのアミノ酸の差異でのみ異なる：ＴＲＢＣの３位においてＫ／Ｎ；ＴＲＢＣの４位においてＮ／Ｋ；ＴＲＢＣの３６位においてＦ／Ｙ；ＴＲＢＣの１３５位においてＶ／Ｅ。
図４は、ＪＯＶＩ－１抗体がＴＲＢＣ１には結合するがＴＲＢＣ２には結合しないことを決定的に実証するグラフである。細胞の遺伝子操作を使用して、ＪＯＶＩ－１モノクローナル抗体がＴＣＲβ定常鎖のＴＲＢＣ１バリアントを認識することを決定的に実証した。トリシストロン性レトロウイルスカセットを生成した。これは、マイナー組織適合性抗原ＨＡ１を認識するヒトＴＣＲのＴＣＲα鎖およびＴＣＲβ鎖の両方を、都合のよいマーカー遺伝子として切断型ヒトＣＤ３４と一緒にコードした。ＨＡ１ＴＣＲは元来はＴＲＢＣ２である。ＴＲＢＣ１をＴＲＢＣ２から弁別するＴＣＲβ定常領域内の４つの残基をＴＲＢＣ１によってコードされるものに変化させた以外は第１のレトロウイルスカセットと同一である第２のレトロウイルスカセットを生成した。ＴＣＲα鎖とＴＣＲβ鎖の両方をノックアウトしたジャーカットＴ細胞に、いずれかのベクターを用いて形質導入した。これらの細胞を、ＣＤ３４に対する抗体とコンジュゲートした、汎ＴＣＲ／ＣＤ３抗体またはモノクローナルＪＯＶＩ－１のいずれかを用いて染色し、フローサイトメーターで分析した。上の列は、汎ＴＣＲ／ＣＤ３抗体対ＣＤ３４（形質導入のマーカー）を用いた染色を実証し、下の列はＪＯＶＩ－１対ＣＤ３４を用いた染色を実証する。形質導入された細胞において同様のＴＣＲ／ＣＤ３染色が実証されるが、ＴＲＢＣ１＋ｖｅ細胞のみがＪＯＶＩ－１で染色される。したがって、ＪＯＶＩ－１はＴＲＢＣ１に特異的であり、さらに、ＴＲＢＣ１および２種のＴＣＲを区別するために抗体を使用することが可能である。
図５は、ＪＯＶＩ－１ｍＡｂにより、ＴＲＢＣの残基３および４が認識されることによってＴＲＢＣ１がＴＲＢＣ２から弁別されることを示すグラフである。ＪＯＶＩ－１によってどのようにＴＲＢＣ１がＴＲＢＣ２から識別されるかを正確に決定するために、上記のＨＡ１ＴＣＲＴＲＢＣ２構築物を変異させて２種のＴＲＢＣ１／２ハイブリッドを作製した。ＴＣＲβ定常鎖の残基３および４のみをＴＲＢＣ２のものからＴＲＢＣ１において見いだされるものに変化させるように追加的なバリアントを生成した。残基３６のみをＴＲＢＣ２において見いだされるものからＴＲＢＣ１において見いだされるものに変化させたさらなるバリアントを作製した。ＴＣＲノックアウトジャーカットＴ細胞に、これらの新しい構築物を用いて形質導入した。図４に記載されている、ＴＲＢＣ２およびＴＲＢＣ１を形質導入した元のジャーカットを対照として使用した。ジャーカットＴ細胞をＪＯＶＩ－１で染色し、フローサイトメーターを用いて分析した。ＪＯＶＩ－１の染色を形質導入されていないＴＣＲノックアウトジャーカットＴ細胞の染色の上に重ねている。ＪＯＶＩ－１によりＴＲＢＣ１ＴＣＲを発現するジャーカットは染色されたが、ＴＲＢＣ２ＴＣＲは染色されなかった。ＪＯＶＩ－１によりＴＲＢＣ残基３および４のみがＴＲＢＣ１のものであるＴＲＢＣ１／２ハイブリッドは染色された。ＪＯＶＩ－１によりＴＲＢＣ残基３６のみがＴＲＢＣ１のものであるジャーカットＴ細胞は染色されなかった。
図６は、ＴＲＢＣ１の正常ドナーＴ細胞発現の例を示すグラフである。正常ドナー末梢血単核細胞をＣＤ３に対する抗体、ＣＤ４に対する抗体、ＣＤ８に対する抗体およびＪＯＶＩ－１に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＣＤ４＋Ｔ細胞集団およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団が上のパネルに示されている。この集団の各々をゲーティングし、前方散乱対ＪＯＶＩ－１染色をそれぞれＹ軸およびＸ軸に示す。これらのデータから、ＣＤ４＋コンパートメントおよびＣＤ８＋コンパートメントの両方が、ＴＲＢＣ１＋ｖｅである細胞およびＴＲＢＣ１－ｖｅである細胞を含有することが示される。これは、１ドナーからの代表的なデータである。
図７は、何名かの正常ドナーにおけるＴＲＢＣ１＋Ｔ細胞を示すグラフである。１０名の正常ドナーから採血し、上の図４に記載の通り末梢血単核細胞を染色した。ＣＤ４コンパートメントおよびＣＤ８コンパートメントの両方におけるＴＲＢＣ１Ｔ細胞の割合の集計データが、中央値および範囲と共に棒グラフに示されている。全てのドナーがＴＲＢＣ１＋コンパートメントおよびＴＲＢＣ１－コンパートメントを有した。ＴＲＢＣ１＋細胞の％中央値＝３６％。
図８は、ＪＯＶＩ－１で染色されたＴ細胞悪性腫瘍由来細胞株を示すグラフである。いくつかの細胞株がＴ細胞悪性腫瘍から誘導されている。これらの細胞株の多くは、依然としてＴＣＲを発現する。ジャーカット（Ｔ細胞白血病細胞株）、ＨＰＢ－ＡＬＬ（別のＴ細胞白血病細胞株）およびＨＤ－Ｍａｒ－２（Ｔ細胞リンパ腫細胞株）を試験のために選択した。これらの細胞株を汎ＴＣＲ／ＣＤ３抗体で染色することにより、本発明者らは３種全てがＴＣＲを発現することを実証することができた（左側のパネル、アイソタイプ対照染色の上に重ねた染色）。次に、ＪＯＶＩ－１を用いた染色により、本発明者らはこれらのＴ細胞株がＴＲＢＣ１陰性またはＴＲＢＣ１陽性のいずれかであることを決定することができた。ジャーカット細胞（ＴＲＢＣ１＋）のみがＪＯＶＩ－１で染色され、ＨＰＢ－ＡＬＬ細胞またはＨＤ－Ｍａｒ－２（ＴＲＢＣ２＋）細胞はＪＯＶＩ－１で染色されず、これにより、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２が排他的に発現されることが裏付けられる。
図９は、ＪＯＶＩ－１ｍＡｂを用いたＴＲＢＣ１Ｔ細胞の選択的な死滅を示すグラフである。野生型ジャーカットＴ細胞（ＣＤ３４－、ＴＲＢＣ１＋）を、ＣＤ３４マーカー遺伝子（ＣＤ３４＋ＴＲＢＣ２＋）と共発現させたＴＲＢＣ２を用いて形質導入したＴＣＲαβノックアウトジャーカットＴ細胞と混合した。これらの細胞を、１時間にわたり、ＪＯＶＩ－１のみと一緒にインキュベートした、またはＪＯＶＩ－１および補体と一緒にインキュベートした。細胞を洗浄し、ＣＤ３４、アネキシンＶおよび７－ＡＡＤについて染色した。細胞をフローサイトメトリーによって分析した。アネキシン－Ｖ陰性かつ７１ＡＡＤ暗集団によって定義される生集団におけるＣＤ３４発現が下に示されている。（ａ）ＪＯＶＩ－１のみ；（ｂ）ＪＯＶＩ－１と補体。ＴＲＢＣ１Ｔ細胞の選択的な死滅（ＣＤ３４－）が観察される。
図１０は、ポリクローナルエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）特異的Ｔ細胞を２つのほぼ同等のＴＲＢＣ１／２集団に分割できることを示すグラフである。十分に確立された方法を使用して、発明者らは正常ドナーの末梢血からＥＢＶ特異的Ｔ細胞を選択的に増大させた。その後の株は、自己由来ＥＢＶ感染Ｂ細胞（自己ＬＣＬ）に対して高程度に選択的であり、同種異系ＥＢＶ感染Ｔ細胞（非自己ＬＣＬ）に対しては活性ではなく、また、非特異的ＮＫ活性もなかった（Ｋ５６２細胞に対して試験することによって測定した場合）。そのような株は、ドナーのＥＢＶ免疫を代表する。（ｂ）ＪＯＶＩ－１を用いて染色したところ、これらのＴ細胞は、ＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２にほぼ同等に分類された。
図１１は、ＪＯＶＩ－１ＶＨおよびＶＬのアノテートされた配列を示す図である。超可変領域に下線を引き、太字で示した。
図１２は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫はＴＲＢＣ制限されるが、正常循環Ｔ細胞はＴＲＢＣ制限されないことを実証するグラフである。循環Ｔ細胞リンパ腫細胞を有する患者から末梢血Ｔ細胞を採取した。末梢単核細胞を単離し、ＣＤ５、ＴＣＲおよびＪＯＶＩ－１を含む抗体のパネルを用いて染色した。正常Ｔ細胞および悪性Ｔ細胞をフローにおいてＣＤ５発現強度によって弁別することができた。ＣＤ５明（正常Ｔ細胞）は、ほぼ同等のＴＲＢＣ１集団およびＴＲＢＣ２集団を有した。ＣＤ５中間集団およびＣＤ５暗集団（腫瘍）は全てＴＲＢＣ２陽性であった。この患者にＴＲＢＣ２を対象とする療法を行った場合、リンパ腫が根絶され、Ｔ細胞のおよそ半分が助かる。
図１３は、ＪＯＶＩ－１に由来するＶＨおよびＶＬが正しかったこと、およびそれらを単鎖可変断片としてフォールディングさせることができることを実証するグラフである。元のハイブリドーマの上清、組換えＪＯＶＩ－１抗体およびトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞から生成したｓｃＦｖ－Ｆｃを使用して、いくつもの細胞株：ジャーカットＴＣＲノックアウト、野生型ジャーカット、ｅＢＦＰ２を共発現するベクターにおけるＴＲＢＣ１ＴＣＲを用いて形質導入したジャーカットＴＣＲノックアウト；ｅＢＦＰ２を共発現するベクターにおけるＴＲＢＤ２ＴＣＲを用いて形質導入したジャーカットＴＣＲノックアウトを染色した。染色をフローサイトメトリーによって分析した。組換え抗体およびｓｃＦｖのどちらもＴＲＢＣ２を発現する細胞に結合した。
図１４は、異なる構成のＪＯＶＩ－１に基づくＣＡＲを示す図である。ＣＡＲは、一般には、結合ドメイン、スペーサー、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインで構成される。この試験では、ＪＯＶＩ－１ｓｃＦｖ；ＣＤ８ストーク（ｓｔａｌｋ）、ＦｃＲ結合を除去する変異を有するヒトＩｇＧ１のヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３ドメインのいずれかに由来するスペーサー；またはヒトＩｇＧ１に由来するスペーサーで構成されるＣＡＲを生成した。
図１５は、ＪＯＶＩ－１に基づくＣＡＲの機能を示すグラフである。正常ドナー末梢血Ｔ細胞に、上記の異なるＣＡＲを用いて形質導入した。また、対照としてＣＤ１９特異的ＣＡＲを用いてＴ細胞に形質導入した。次いで、これらのＴ細胞に、標的細胞：ジャーカット－ＴＣＲノックアウト細胞およびジャーカット野生型細胞およびラジ細胞（ＣＤ１９＋Ｂ細胞リンパ腫株）を負荷した。異なる標的に対するエフェクターのクロム放出データが示されている。ＪＯＶＩ－１ＣＡＲＴ細胞によりジャーカットは死滅したが、ラジ細胞またはＴＣＲがノックアウトされたジャーカットは死滅しなかった。
図１６は、ＪＯＶＩ－１ＣＡＲＴ細胞培養物の自己パージ（ｓｅｌｆ－ｐｕｒｇｉｎｇ）を示すグラフである。Ｔ細胞は、ほぼ同じ数のＴＲＢＣ１陽性Ｔ細胞またはＴＲＢＣ２陽性Ｔ細胞のいずれかのＴ細胞で構成されるので、ＣＡＲの導入後に、培養物の「兄弟殺し」または自己パージが特定の量で起こる可能性がある。これが事実であることが実証された。本実施例では、形質導入後にＣＡＲＴ細胞を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。偽形質導入されたものと形質導入されたものとを比較することにより、Ｔ細胞集団がＴＲＢＣ１陽性Ｔ細胞を失うことを観測することができる。
図１７は、Ｔ細胞大顆粒白血病（Ｔ－ＬＧＬ）のクローン性の調査を示すグラフである－患者Ａ
図１８は、Ｔ細胞大顆粒白血病（Ｔ－ＬＧＬ）のクローン性の調査を示すグラフである－患者Ｂ
図１９は、Ｔ細胞大顆粒白血病（Ｔ－ＬＧＬ）のクローン性の調査を示すグラフである－患者Ｃ
図２０は、ポリクローナルＴ細胞リンパ腫（ＰＣＴＬ）のクローン性の調査を示すグラフである－患者Ｄ
図２１は、ＴＲＢＣペプチドファージ選択戦略を示す図である。Ａ）表面上に直接または間接的に固定化したＴＲＢＣペプチドに対する２ラウンドの固相ファージディスプレイ選択。Ｂ）ビオチン化ＴＲＢＣペプチドに対する３ラウンドの液相ファージディスプレイ選択。
図２２は、ＴＲＢＣペプチドファージディスプレイ選択からのポリクローナルファージアウトプットの分析を示すグラフである。ＢＳＡ／ＯＡコンジュゲートとして直接固定化したＴＲＢＣペプチドに対して行った固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ａ）、ストレプトアビジン／ニュートラアビジンに固定化したＴＲＢＣペプチドに対する固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｂ）および液相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｃ）。
図２２は、ＴＲＢＣペプチドファージディスプレイ選択からのポリクローナルファージアウトプットの分析を示すグラフである。ＢＳＡ／ＯＡコンジュゲートとして直接固定化したＴＲＢＣペプチドに対して行った固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ａ）、ストレプトアビジン／ニュートラアビジンに固定化したＴＲＢＣペプチドに対する固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｂ）および液相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｃ）。
図２２は、ＴＲＢＣペプチドファージディスプレイ選択からのポリクローナルファージアウトプットの分析を示すグラフである。ＢＳＡ／ＯＡコンジュゲートとして直接固定化したＴＲＢＣペプチドに対して行った固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ａ）、ストレプトアビジン／ニュートラアビジンに固定化したＴＲＢＣペプチドに対する固相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｂ）および液相選択からのポリクローナルファージを使用したＴＲＦ結合アッセイ（Ｃ）。
図２３は、ｐＳＡＮＧ１０－３Ｆベクターの略図である。単鎖抗体（ｓｃＦｖ）をコードする遺伝子を、Ｔ７プロモーターおよびｐｅｌＢリーダー（ペリプラズム移行のため）の下流のＮｃｏＩ／ＮｏｔＩ部位にクローニングした。当該ベクターは、精製およびトリ－ＦＬＡＧタグ検出のためにＣ末端ヘキサ－ヒスチジンタグ（Ｈｉｓ６）も含有する。
図２４は、ＴＲＢＣ１特異的結合物質およびＴＲＢＣ２特異的結合物質についての一次スクリーニングを示すグラフである。ＴＲＢＣ１選択（Ａ）およびＴＲＢＣ２選択（Ｂ）からの９４種のｓｃＦｖの、ニュートラアビジン（１０μｇ／ｍｌ）でコーティングしたＮｕｎｃＭａｘｉｓｏｒｐ（商標）９６ウェルプレートに固定化したビオチン化ＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２（０．５μｇ／ｍｌ）への結合。ユウロピウムとコンジュゲートした抗ＦＬＡＧ抗体を使用して固定化したペプチドへのｓｃＦｖ結合を検出した。
図２５は、ＴＲＢＣ１を用いて免疫したウサギ＃１３１７４由来のポリクローナル抗体血清の、ＴＲＢＣ１ペプチドおよびＴＲＢＣ２ペプチドに対する結合を示すグラフである。ＴＲＢＣ１特異的抗体の（Ａ）３回目の免疫後（Ｂ）３回目の免疫および精製後。
図２６は、ＴＲＢＣ２ペプチドを用いて免疫したウサギ＃１７３６３由来のポリクローナル抗体血清の、ＴＲＢＣ１ペプチドおよびＴＲＢＣ２ペプチドに対する結合を示すグラフである。ＴＲＢＣ２特異的抗体の（Ａ）３回目の免疫後（Ｂ）３回目の免疫および精製後。
図２７は、ＴＲＢＣ２ペプチドを用いて免疫したウサギ＃１７３６４由来のポリクローナル抗体血清のＴＲＢＣ１ペプチドおよびＴＲＢＣ２ペプチドに対する結合を示すグラフである。ＴＲＢＣ２特異的抗体の（Ａ）３回目の免疫後（Ｂ）３回目の免疫および精製後。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、対象における悪性Ｔ細胞を、顕著な割合の健康なＴ細胞に影響を及ぼすことなく枯渇させることを可能にする方法を考案した。具体的には、Ｔ細胞悪性腫瘍の処置に使用するためのＴＲＢＣ１特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）およびＴＲＢＣ２特異的キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を開発した。
【００１０】
したがって、第１の態様では、本発明は、ＴＣＲベータ定常領域１（ＴＲＢＣ１）またはＴＲＢＣ２に選択的に結合する抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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