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公開番号2024084059
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-06-24
出願番号2022198226
出願日2022-12-12
発明の名称リン脂質
出願人日本精化株式会社
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07F 9/09 20060101AFI20240617BHJP(有機化学)
要約【課題】チャージリバーシブル性を有し、体液のpH(通常は、中性域)において正電荷を有さず、低細胞毒性を示すリン脂質を提供する。
【解決手段】一般式(1)で表されるリン脂質。
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(式中、mは9～25の自然数を示し、nは9～14の自然数を示し、X₁、X₂は、同一又は異なって、H又はOHを示す。R¹は下記一般式(i)等を示す。)
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（1）：
TIFF
2024084059000018.tif
34
131
（式中、ｍは９～２５の自然数を示し、ｎは９～１４の自然数を示し、Ｘ
１
、Ｘ
２
は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨを示す。Ｒ
１
は下記一般式（ｉ）又は（ｉｉ）を示す。）
TIFF
2024084059000019.tif
30
131
（式中、ｐは１又は２を示し、ｑは１又は２を示し、ｒは１～４の整数を示し、＊は結合手を示す。）
TIFF
2024084059000020.tif
25
131
（式中、ｓは１～３の整数を示す。Ｒ
２
は水素原子又は炭化水素基を示し、＊は結合手を示す。）
で表されるリン脂質。
続きを表示（約 540 文字）【請求項２】
前記ｍは１１～２１の自然数を示し、前記ｎは１０～１２の自然数を示す、請求項１に記載のリン脂質。
【請求項３】
下記一般式（２）
TIFF
2024084059000021.tif
34
152
（式中、Ｒ
１
は前記と同様である。）
で表される、請求項１に記載のリン脂質。
【請求項４】
請求項１に記載のリン脂質（リン脂質Ａ）を含有する、脂質粒子。
【請求項５】
薬物を内包する、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項６】
前記薬物がポリヌクレオチドである、請求項５に記載の脂質粒子。
【請求項７】
ステロールを含有する、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項８】
更に、前記リン脂質Ａ以外のリン脂質（リン脂質Ｂ）を含有する、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項９】
請求項１に記載のリン脂質を含有する、アルコール溶液。
【請求項１０】
前記アルコール溶液中のアルコールがエタノールである、請求項９に記載のアルコール溶液。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン脂質等に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、small interfering RNA（siRNA）を含有する医薬品やmessenger RNA（mRNA）を含有する遺伝子ワクチンの開発が行われている。外部から投与したRNAが生体内で本来の活性を示すには極めて高度なデリバリーシステムを必要とする。これは、RNAが速やかに酵素分解を受けることや細胞膜をほとんど通過しないことなどに起因する。そのため、RNAを含有する医薬品やワクチンの実用化には、必然的にデリバリーシステムの開発が伴う。
【０００３】
RNA等の薬物のデリバリーシステムとしては、薬物を脂質粒子に封入した状態で投与することが知られている。ただ、負電荷を有する核酸を投与する場合、通常は、静電的相互作用を起こすべく正電荷を有する脂質が用いられるので、細胞毒性の懸念があった（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
日本国特開2016-023147号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者はチャージリバーシブル性を有するリン脂質が、siRNA封入性及び生理的pHでの安全性を有することに着目した。また、当該チャージリバーシブル性を有するリン脂質が体液のpH（通常は、中性域）において正電荷を有さない脂質粒子である場合に、細胞毒性を低減できることにも着目した。
【０００６】
本発明は、チャージリバーシブル性を有し、体液のpH（通常は、中性域）において正電荷を有さず、低細胞毒性を示すリン脂質を提供することを目的とする。好ましくは、本発明は、さらに、薬物をより効率的に内封でき、且つ／或いは薬物のより効率的な送達に適したサイズを有する脂質粒子、及び該脂質粒子を形成するための脂質を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は鋭意研究を進めた結果、特定の構造であるリン脂質であれば上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記のリン脂質等に関する。
１．一般式（1）：
TIFF
2024084059000001.tif
34
138
（式中、ｍは９～２５の自然数を示し、ｎは９～１４の自然数を示し、Ｘ
１
、Ｘ
２
は、同一又は異なって、Ｈ又はＯＨを示す。Ｒ
１
は下記一般式（ｉ）又は（ｉｉ）を示す。）
TIFF
2024084059000002.tif
30
138
（式中、ｐは１又は２を示し、ｑは１又は２を示し、ｒは１～４の整数を示し、＊は結合手を示す。）
TIFF
2024084059000003.tif
25
138
（式中、ｓは１～３の整数を示す。Ｒ
２
は水素原子又は炭化水素基を示し、＊は結合手を示す。）
で表されるリン脂質。
２．前記ｍは１１～２１の自然数を示し、前記ｎは１０～１２の自然数を示す、項１に記載のリン脂質。
３．下記一般式（２）
TIFF
2024084059000004.tif
33
151
（式中、Ｒ
１
は前記と同様である。）
で表される、項１に記載のリン脂質。
４．項１～３のいずれかに記載のリン脂質（リン脂質Ａ）を含有する、脂質粒子。
５．薬物を内包する、項４に記載の脂質粒子。
６．前記薬物がポリヌクレオチドである、項５に記載の脂質粒子。
７．ステロールを含有する、項４～６のいずれかに記載の脂質粒子。
８．更に、前記リン脂質Ａ以外のリン脂質（リン脂質Ｂ）を含有する、項４～７のいずれかに記載の脂質粒子。
９．項１～３のいずれかに記載のリン脂質を含有する、アルコール溶液。
１０．前記アルコール溶液中のアルコールがエタノールである、項９に記載のアルコール溶液。
１１．項９に記載のアルコール溶液と酸性水溶液とを混合する工程を含む、脂質粒子の製造方法。
１２．項４～８のいずれかに記載の脂質粒子を含有する、医薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のリン脂質は、チャージリバーシブル性を有し、体液のpH（通常は、中性域）において正電荷を有さず、低細胞毒性を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
試験例１－２で測定したζ-Potentialの測定結果を示す。凡例に、脂質1として使用したリン脂質を示す。横軸に測定時のpHを示す。
試験例２－２のLDH assayの結果を示す。
試験例２－２のWST-8assayの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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