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公開番号2024063019
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-10
出願番号2024018271,2021516498
出願日2024-02-09,2019-09-24
発明の名称GIP受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/00 20060101AFI20240501BHJP(有機化学)
要約【課題】GIP受容体に対して活性化作用を有するGIP受容体アゴニストペプチド化合物、ならびに糖尿病、肥満、嘔吐、または、糖尿病、肥満、もしくは嘔吐に関連症状もしくは状態の治療及び/または予防のための医薬としてのGIP受容体アゴニストペプチドの使用を提供する。
【解決手段】式(III):
P¹-Tyr-A2-Glu-Gly-Thr-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-P²(配列番号6)で表される、GIP受容体アゴニストペプチド、またはその塩が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｐ
１
－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１
２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２
２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３
２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ
２
（配列番号４）によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であっ
て、
式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表すか、または
存在せず、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ１は、Ｔｙｒ、３，５－ＤｉｘＴｙｒ、Ｄ－Ｔｙｒ、３，５ジ－Ｂｒ－Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、αメチル－Ｐｈｅ、モノ－ハロ－Ｐｈｅ、ビス－ハロ－Ｐｈｅ、－Ｔｙｒ、－Ｄ－
続きを表示（約 6,000 文字）【請求項２】
式（ＩＩ）：
Ｐ
１
－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ
２
（配列番号５）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
、またはその塩であって、式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
Ｐ
１
－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ
２
（配列番号６）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
、またはその塩であって、式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
【請求項４】
式（ＩＶ）：
Ｐ
１
－Ａ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１
－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１
－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１
－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１
－Ｐ
２
（配列番号７）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、
またはその塩であって、式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ１はＴｙｒを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
【請求項５】
式（Ｉ）中のＡ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０
－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０
－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９が、Ｔｙ
ｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅ
ｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓ
ｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（配列番号８）
である、式（Ｖ）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、また
はその塩であって、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０
１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を
有するペプチドではないという条件である、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは
その塩。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
Ｐ
１
－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ａ４１－Ｐ
２
（配列番号９）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチド、またはその塩であって、
式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
Ｐ
１
－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ
２
（配列番号１０）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、ま
たはその塩であって、式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ
１
－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ｐ
２
（配列番号１１）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チド、またはその塩であって、式中、
Ｐ
１
は、
－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＣＯＲ
Ａ１
、
－ＳＯ－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－Ｒ
Ａ１
、
－ＳＯ
２
－ＯＲ
Ａ１
、
－ＣＯ－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、
－ＳＯ
２
－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
、または
－Ｃ（＝ＮＲ
Ａ１
）－ＮＲ
Ａ２
Ｒ
Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ
Ａ１
、Ｒ
Ａ２
、及びＲ
Ａ３
は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ
２
は、－ＮＨ
２
または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
【請求項９】
ψがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残
基の側鎖がＸ－Ｌ－で置換されている、または（Ｒ）がＸ－Ｌ－で表され、Ｌが、結合も
しくは二価の置換基を表し、Ｘが、任意選択で置換された炭化水素基もしくはその塩を表
す、請求項１～８のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。
【請求項１０】
ψがＸ－Ｌ－で置換された側鎖を有するＬｙｓ残基である、請求項１～８のいずれかに
１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／７３５，５４８号の優
先権を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,400 文字）【０００２】
本開示は、ＧＩＰ受容体に対する活性化作用を有する新規ペプチド化合物及び医薬とし
てのペプチド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
このセクションの記述は、本開示に関連する背景情報を提供するのみであり、先行技術
を構成しない場合がある。
【０００４】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペ
プチド（ＧＩＰ）はどちらも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。ＧＬＰ－１とＧ
ＩＰは、それぞれ小腸のＬ細胞とＫ細胞から分泌される。
【０００５】
ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌促進
性作用と摂食抑制作用を持つことが知られている。一方、ＧＩＰはＧＩＰ受容体を介して
グルコース依存性インスリン分泌促進性作用を有することが知られているが、ＧＩＰが摂
食のみに及ぼす影響は明らかではない。
【０００６】
ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体共アゴニストまたはグルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受
容体／ＧＩＰ受容体トライアゴニスト活性及びそれらの修飾を有するペプチドを探し、天
然グルカゴン、ＧＩＰ、またはＧＬＰ－１の構造に基づいて、これらのペプチドを抗肥満
薬、糖尿病の治療薬、または神経変性障害の治療薬として開発する試みがなされてきた。
しかしながら、嘔吐、ならびに悪心及び嘔吐等の嘔吐に関連する同様の症状を治療する際
に使用するための、本開示のＧＩＰ受容体に対して選択的活性化作用を有するペプチド化
合物及び化合物は開示されていない。
【０００７】
本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、糖尿病、肥満の予防／治療剤、及び
／または嘔吐もしくは吐き気が付随する疾患を予防／治療するための制吐剤として有用な
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物を提供することである。
【０００９】
本開示は、上述の問題を解決するための広範な研究を提供し、優れたＧＩＰ受容体活性
化作用を有する化合物として、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）によって表される配列を含むＧＩ
Ｐアゴニストペプチド化合物を見出した。さらに、本開示は、ＧＩＰ受容体を選択的に活
性化し、制吐作用を有し、ｉｎｖｉｖｏでの嘔吐を治療及び／または予防するために使
用されるＧＩＰアゴニスト化合物を提供する。
【００１０】
本開示は、上述の問題を解決するための広範な研究を提供し、優れたＧＩＰ受容体活性
化作用を有する新規化合物として、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）によって表される配列を含む
ペプチド化合物を見出した。さらに、本開示は、これらのＧＩＰアゴニストペプチドがＧ
ＩＰ受容体を選択的に活性化し、制吐作用を有することを示すための実験的支持を提供す
る。
（【００１１】以降は省略されています）

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