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公開番号2024059872
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-01
出願番号2024028052,2021034895
出願日2024-02-28,2019-12-27
発明の名称新規抗CCR8抗体
出願人塩野義製薬株式会社,国立大学法人大阪大学
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/13 20060101AFI20240423BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】新規抗CCR8抗体又はその抗体断片を提供する。
【解決手段】ヒトCCR8に特異的に結合し、CCR8とCCR8リガンドの結合を阻害する抗体。本発明のモノクローナル抗体又はその抗体断片は、中和抗体として用いることができる。また、本発明のモノクローナル抗体は、抗腫瘍活性を有し、癌の治療に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１で示されるアミノ酸配列の１７位のチロシン及び当該アミノ酸配列の１７２位から２０２位の中の１以上のアミノ酸を認識する中和抗体である、ＣＣＲ８に結合するモノクローナル抗体またはその抗体断片。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
さらに、配列番号１で示されるアミノ酸配列の９４位から１０７位の中の１以上のアミノ酸を認識する、請求項１記載の抗体又はその抗体断片。
【請求項３】
配列番号１で示されるアミノ酸配列の２０位のイソロイシン、２２位のセリン、３５位のリジン、１８１位のロイシン、１８３位のシステイン及び１８８位のアスパラギンのうち、１以上のアミノ酸を認識する、請求項１又は２記載の抗体又はその抗体断片。
【請求項４】
配列番号２のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、
配列番号３のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ２及び
配列番号４のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域並びに
配列番号５のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ２及び
配列番号７のアミノ酸配列において１又は２のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１～３のいずれかに記載の抗体又はその抗体断片。
【請求項５】
配列番号２のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、
配列番号３のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ２及び
配列番号４のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域並びに
配列番号５のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ２及び
配列番号７のアミノ酸配列において１のアミノ酸が置換されていてもよいアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域
を含む、請求項４記載の抗体又はその抗体断片。
【請求項６】
ヒト化モノクローナル抗体又はその抗体断片である、請求項１～５のいずれかに記載の抗体又は抗体断片。
【請求項７】
配列番号４２のアミノ酸配列又は
配列番号４２のアミノ酸配列と９５％以上の同一性のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域並びに
配列番号４１のアミノ酸配列又は
配列番号４１のアミノ酸配列と９５％以上の同一性のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域
を含む、請求項６記載のヒト化モノクローナル抗体又はその抗体断片。
【請求項８】
請求項１～７のいずれかに記載の抗体又はその抗体断片を含有する医薬組成物。
【請求項９】
抗体がＡＤＣＣ活性を有するものである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗体がＩｇＧ抗体である、請求項８又は９記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗ＣＣＲ８抗体及び該抗体を含有する医薬組成物に関する。
続きを表示（約 3,100 文字）【背景技術】
【０００２】
腫瘍微小環境内の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）が媒介する免疫抑制をはじめとする強力な負の調節機構は、腫瘍の治療にとって大きな障害である（非特許文献１）。
例えば、腫瘍に浸潤するＣＤ４陽性Ｔｒｅｇ細胞は、抗腫瘍免疫応答を強力に阻害している可能性があり、効果的な癌治療の大きな障害となりうる。
ＣＤ４陽性ＦｏｘＰ３陽性Ｔｒｅｇ細胞が媒介する腫瘍免疫抑制は、動物腫瘍モデルで十分に立証されており、腫瘍内も含めた全身性のＴｒｅｇ細胞除去により抗腫瘍効果が得られるが、一方で５０％程度の腫瘍内浸潤Ｔｒｅｇ細胞除去では効果が認められないことが報告されている（非特許文献２）。
【０００３】
ヒトにおいて全ＣＤ４陽性Ｔ細胞集団中のＣＤ４陽性ＣＤ２５陽性Ｔｒｅｇ細胞比（Ｔｒｅｇ細胞を含む細胞集団）の増大が、肺、乳房及び卵巣腫瘍をはじめとする、種々の癌患者の腫瘍内で検出され、存在比と患者生存率に負の相関があることが報告されている（非特許文献３～８）。
【０００４】
抗ＣＤ２５抗体によってＣＤ４陽性ＣＤ２５陽性Ｔｒｅｇ細胞を腫瘍内より除去することで、抗腫瘍効果を確認している。しかしＣＤ２５は、ＣＤ４陽性ＣＤ２５陽性Ｔｒｅｇ細胞及び新たに活性化されたエフェクターＴ細胞の細胞表面にも発現するため、Ｔｒｅｇ細胞を特異的に除去しているとは言えない。またマウスにおいて抗ＣＤ２５抗体投与による抗腫瘍効果は限定的であり、腫瘍移植前の抗体投与でのみ治療効果を示し、腫瘍をマウスに生着させた後に抗体を投与する場合は治療効果がほとんどないことが種々の腫瘍モデルで証明されている。移植後１日目に抗ＣＤ２５抗体投与開始の場合、抗腫瘍効果は減弱し、移植後２日目以降の投与開始の場合、ほとんど抗腫瘍効果は認められていない（非特許文献９）。
【０００５】
現在までＴｒｅｇ細胞除去を目的として抗ＣＤ２５抗体をマウスに投与する薬効試験が実施されているが、抗腫瘍効果を示す報告はほとんどなく、移植後の抗体投与によるＴｒｅｇ細胞除去による抗腫瘍治療効果の確認は非常に困難である（非特許文献１０）。
【０００６】
ＣＣＲ８はＣＹ６、ＣＫＲ―Ｌ１又はＴＥＲ１とも呼ばれていた胸腺や脾臓等で発現しているＧ蛋白共役型７回膜貫通型のＣＣケモカイン受容体タンパク質であり、その遺伝子はヒトクロモゾームでは３ｐ２１に存在する。ヒトＣＣＲ８は３５５アミノ酸からなる（非特許文献１１）。ＣＣＲ８に対する内因性リガンドとしてはＣＣＬ１が知られている（非特許文献１２）。ヒトＣＣＲ８ｃＤＮＡはＧｅｎｂａｎｋＡＣＣＮｏ．ＮＭ＿００５２０１．３に示される塩基配列で構成され、マウスＣＣＲ８ｃＤＮＡはＧｅｎｂａｎｋＡＣＣＮｏ．ＮＭ＿００７７２０．２に示される塩基配列で構成される。
【０００７】
ＣＣＲ８は、腫瘍内浸潤Ｔｒｅｇ細胞にも特異的に発現しており、ＣＣＲ８欠損マウスと野生型マウスに乳癌細胞を移植したところ、ＣＣＲ８欠損マウスにおける乳癌の増殖と転移が野生型マウスと比較して抑制されていたことが示されている（特許文献１及び非特許文献１３）。さらに、抗ＣＣＲ８抗体を癌モデル動物に投与することにより抗腫瘍効果を示したことが開示されている（特許文献２及び３）。
【０００８】
特許文献４には、アレルギー性疾患及びＨＩＶ感染の治療に有用な抗ＣＣＲ８抗体が開示されている。本文献においては、４１４Ｂ、４１４Ｃ、４１４Ｅ、４３３Ｈ、４５９Ｍ、４６４Ａ、４６４Ｂ、４３３Ｂ及び４５５ＡＬで示される抗ＣＣＲ８抗体が開示されている。これらのうち、４３３Ｈの抗ＣＣＲ８抗体については、ＢＤバイオサイエンス社から販売されている。しかし、該抗体のＣＤＲ配列は開示されていない。また、抗ＣＣＲ８抗体が抗腫瘍活性を有し、癌治療に有用であることは示されていない。
非特許文献１４には、３Ｂ１０、２Ｄ１０及び５Ｂ１１で示される抗ＣＣＲ８抗体が開示されている。また、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社から、品番Ｌ２６３Ｇ８の抗ＣＣＲ８抗体が販売されている。Ｒ＆Ｄ社から、品番１９１７０４の抗ＣＣＲ８抗体が販売されている。しかし、該抗体のＣＤＲ配列は開示されていない。また、抗ＣＣＲ８抗体が抗腫瘍活性を有し、癌治療に有用であることは示されていない。
特許文献５及び非特許文献１５～１９には、ＣＣＲ８が癌の病態に関与していることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
米国特許第１００８７２５９号明細書
国際公開第２０１８／１８１４２５号
国際公開第２０１８／１１２０３２号
国際公開第２００７／０４４７５６号
国際公開第２０１７／１９８６３１号
【非特許文献】
【００１０】
Nat. Rev. Immunol.、２００６年、第６巻、第４号、p.295-307
Eur. J. Immunol.、２０１０年、第４０巻、p.3325-3335
J. Clin. Oncol.、２００６年、第２４巻、p.5373-5380
Nat. Med.、２００４年、第１０巻、p.942-949
J. Clin. Oncol.、２００７年、第２５巻、p.2586-2593
Cancer、２００６年、第１０７巻、p.2866-2872
Eur. J. Cancer、２００８年、第４４巻、p.1875-1882
Cell. Mol. Immunol. ２０１１年、第８巻、p.59-66
Cancer Res.、１９９９年、第５９巻、第１３号、p.3128-33
Cancer Res.、２０１０年、第７０巻、第７号、p.2665-74
J. Immunol.、１９９６年、第１５７巻、第７号、p.2759-63
J. Biol. Chem.、１９９７年、第２７２巻、第２８号、p.17251-4
Cancer Res.、２０１６年、第７６巻、第４号、Supp.1, P4-04-11
J. Exp. Med.、２００４年、第２００巻、第１０号、p1231-1241
Immunity、２０１６年、第４５巻、p1122-1134
Immunity、２０１６年、第４５巻、p1135-1147
Proc. Natl. Acad. Sci. USA、２０１８年、第１１５巻、第４５号、p10672-10681
Targeting of CCR8 induces antitumor activity as a monotherapy that is further enhanced in combination with a Listeria-based immunotherapy, ASCO 2018, Daniel O Villarreal, et al. https://www.advaxis.com/wp-content/uploads/2018/04/KeystonePosterCCR8-combo-posterFINAL.pdf
Cancer Res.、２０１８年、第７８巻、第１８号、p5340-5348
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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