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公開番号2024059609
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-01
出願番号2023214174,2023501559
出願日2023-12-19,2021-07-12
発明の名称タンパク質中のグルタミン残基にコンジュゲートされたカンプトテシンアナログおよびその使用
出願人リジェネロンファーマシューティカルズ,インク.
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類C07K 16/28 20060101AFI20240423BHJP(有機化学)
要約【課題】タンパク薬物コンジュゲート(例えば、抗体薬物コンジュゲート)、医薬組成物、およびそれらを用いる疾患の処置方法を提供する。また、タンパク薬物コンジュゲートを産生する特異的かつ効率的な方法を提供する。
【解決手段】本明細書には、例えば、治療部分、例えばカンプトテシンアナログおよび/または誘導体の標的に特異的な送達に有用なタンパク薬物コンジュゲート、ならびにその組成物が記載される。ある実施形態では、トランスグルタミナーゼおよび1,3-付加環化技法の組合せを利用してタンパク薬物構築物(例えば、抗体薬物コンジュゲート)を産生する特異的かつ効率的な方法が提供される。カンプトテシンアナログ、抗体薬物コンジュゲート、および、グルタミニルで修飾された抗体とカンプトテシンアナログのペイロードとを含む組成物が、提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ａ）：
ＢＡ－（Ｇｌｎ－ＮＨ－Ｌ１－Ｂ－（－Ｌ２－（－Ｍ－Ｄｘｄ）
ｍ
）
ｋ
）
ｎ
（Ａ）
による構造を有する化合物であって、式中、
ＢＡは、抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、
Ｇｌｎは、グルタミン残基であり、
Ｌ１は、存在しないか、または第１のリンカーであり、
Ｂは、基Ｂ’および基Ｂ’’のうち少なくとも１つの付加物を含む分枝ユニットであり、基Ｂ’および基Ｂ’’のうち少なくとも１つは、－Ｎ
３
および
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2024059609000435.jpg
15
26
から選択され、基Ｂ’および基Ｂ’’のうち他方は、
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2024059609000436.jpg
23
82
から選択され、式中、ＱはＣまたはＮであり、
Ｌ２は、少なくとも１つの基Ｂ’’を介して分枝ユニットＢに共有結合される第２のリンカーであり、
Ｍは、存在しないか、または構造：
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24
43
を有する部分であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、独立してそれぞれの出現時に水素またはＣ
１
－Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ’とＲ’’は一体となることで５員環または６員環を形成し、
Ｄｘｄは、式（Ｐ）：
JPEG
2024059609000438.jpg
50
62
による構造を有する抗腫瘍薬剤であり、
ｋは、１～１２の整数であり、
ｍは、１～３０の整数であり、
ｎは、１～３０の整数である、
化合物。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
式（Ｉ）：
ＢＡ－（Ｇｌｎ－ＮＨ－Ｌ１－Ｂ－（－Ｌ２－Ｍ－Ｄｘｄ）
ｋ
）
ｎ
（Ｉ）
による構造を有する化合物であって、式中、
ＢＡは、抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、
Ｇｌｎは、グルタミン残基であり、
Ｌ１は、存在しないか、または第１のリンカーであり、
Ｂは、基Ｂ’の少なくとも１つの付加物を含む分枝ユニットであり、基Ｂ’は、－Ｎ
３
、
JPEG
2024059609000439.jpg
21
103
から選択され、式中、ＱはＣまたはＮであり、
Ｌ２は、少なくとも１つの基Ｂ’’を介して分枝ユニットＢに共有結合される第２のリンカーであり、基Ｂ’と基Ｂ’’は少なくとも１つの付加物を形成し、
Ｍは、存在しないか、または構造：
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2024059609000440.jpg
25
41
を有する部分であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、独立してそれぞれの出現時に水素またはＣ
１
－Ｃ
４
アルキルであり、またはＲ’とＲ’’は一体となることで５員環または６員環を形成し、
Ｄｘｄは、式（Ｐ）：
JPEG
2024059609000441.jpg
50
63
による構造を有する抗腫瘍薬剤であり、
ｋは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～３０の整数である、
化合物。
【請求項３】
前記ＢＡが、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＢＡが、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＳＴＥＡＰ２抗体、抗ＭＥＴ抗体、抗ＥＧＦＲＶＩＩＩ抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗ＨＥＲ２／ＨＥＲ２二重特異性抗体、抗ＭＥＴ／ＭＥＴ二重特異性抗体、またはそれらの抗原結合性フラグメントである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＢＡが、抗ＨＥＲ２／ＨＥＲ２二重特異性抗体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記抗ＨＥＲ２／ＨＥＲ２二重特異性抗体が、
第１の抗原結合性ドメイン（Ｄ１）と、
第２の抗原結合性ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１は、ヒトＨＥＲ２の第１のエピトープを特異的に結合し、
Ｄ２は、ヒトＨＥＲ２の第２のエピトープを特異的に結合する、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ１とＤ２が、ヒトＨＥＲ２への結合において互いに競合しない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＢＡが、表１に明記されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗ＳＴＥＡＰ２抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記抗ＳＴＥＡＰ２が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／５８、７４／５８、８２／５８、９０／５８、９８／５８、１０６／１１４、１２２／１３０、１３８／１４６、１５４／１６２、１７０／１７８、１８６／１９４、２０２／２１０、２１８／２２６、２３４／２４２、２５０／２５８、２６６／２７４、２８２／２９０、２９８／３０６、３１４／３２２、３３０／３３８、３４６／３５４、３６２／３７０、および３７８／３８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＢＡが、抗ＭＥＴ／ＭＥＴ二重特異性抗体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年７月１３日出願の米国仮特許出願第６３／０５１，１７２号、および２０２１年２月２６日出願の米国仮特許出願第６３／１５４，５３１号に基づく優先権を主張するものであり、これらの内容はその全体を参照することで本明細書に援用される。
続きを表示（約 1,900 文字）【０００２】
本開示の分野
本開示は、タンパク薬物コンジュゲート（例えば、抗体薬物コンジュゲート）、医薬組成物、およびそれらを用いる疾患の処置方法に関する。また、トランスグルタミナーゼと１，３－付加環化技法との組合せを利用してタンパク薬物コンジュゲートを産生する特異的かつ効率的な方法も提供される。より具体的には、本開示は、カンプトテシンアナログおよび誘導体を含むタンパク薬物コンジュゲート（例えば、抗体薬物コンジュゲート）に関する。
【０００３】
配列表
配列表の公式の写しは本明細書と同時に、ＡＳＣＩＩ形式の配列表の紙コピーとして、ファイル名２５０２９８＿０００２４４＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズ約９９６キロバイトで提出され、２０２１年７月１２日に作製された。このＡＳＣＩＩ形式文書の紙コピーに含まれる配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照することで本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００４】
増殖性疾患は、成長が制御されず、異常細胞が蔓延することを特徴とする。蔓延が制御されない場合、死に至る可能性がある。異常増殖、例えば癌は、外的要因（例えば、タバコ、化学製品、放射線、伝染性生物）と内的要因（遺伝的突然変異、免疫系状態、代謝から生じる突然変異）の両方により生じる。これらの原因となる因子は、一体的または連続的に作用して、異常な増殖を開始または促進する場合がある。癌は、手術、放射線、化学療法、ホルモン、および免疫療法により処置される。しかし、さらに有効な増殖防止薬が必要とされている。
【０００５】
理想的な増殖防止療法は、腫瘍細胞を標的とする細胞毒性の高い薬剤の送達を可能にし、正常な細胞は影響を受けずに残る。従来の化学療法による処置は、非癌細胞に対する薬物の効果から生じる毒性副作用が原因で限られている。シュードモナスやジフテリア毒素などの毒素をもって腫瘍標的化プローブ（抗体や成長因子など）のコンジュゲートを使用して、タンパク質および細胞の合成を阻止することを含め、標的とされた薬物輸送に対する様々なアプローチが試みられている。しかし、副作用には、コンジュゲートの非ヒト成分を原因とする免疫系の反応が挙げられる。さらに、薬物コンジュゲートの半減期は、循環から腎濾過を通じての排泄、概略的な（ｓｃｈｅｍａｔｉｃ）分解、細網内皮系（ＲＥＳ）による取込み、および非標的器官と組織における蓄積が原因で、限られている。
【０００６】
他のアプローチでは、腫瘍組織の脈管内皮の透過性亢進を利用するためにポリマー、リポソーム、および高分子ミセルなどの受動的薬物担体（ｐａｓｓｉｖｅｄｒｕｇ）が使用される。高分子薬物と巨大分子は、浸透性の増強と保持機構により、固形腫瘍内に蓄積する。しかし、かかる標的化送達を使用する障害として、血液からの異物の速やかなクリアランスや、高度に正規化され薬学的に許容可能であり、腫瘍細胞の結合に必要な特異性と選択性を有する薬物送達システムの取得における技術的な障害が挙げられる。
【０００７】
抗体コンジュゲートなどのタンパク質コンジュゲートは、対象の組織内で標的にペイロードを送達するべく、結合剤の選択的な結合を利用する。ペイロードは、標的にて行動をとることが可能な治療部分とすることができる。
【０００８】
リンカーおよびペイロードを抗体にコンジュゲートするための技法がいくつか利用可能である。多くのコンジュゲートは、抗体中でのシステインまたはリシン残基への非選択な共有結合により調製される。この非選択な技法により、異なる部位でのコンジュゲーション、および抗体１つごとに異なる数のコンジュゲーションをもって、生成物の不均質混合物を得ることができる。そのため、当該技術分野では、部位選択的な抗体コンジュゲーションを提供する方法と技法が必要とされる。
【０００９】
当該技術分野ではさらに、単剤療法および併用療法に使用するために、癌などの疾患の処置の向上を提供する、様々な抗原に結合可能である安全で有効な抗腫瘍標的化剤が必要とされる。ある実施形態では、本開示はこの必要性を満たし、その他の利点も提供する。
【００１０】
前述の議論は、単に当該技術分野が直面する課題の性質をより良く理解してもらうために提示されるが、先行技術として認められるものとしても、本明細書中のいずれかの参照の援用が、かかる参照が本出願に対する「先行技術」を構成することを容認するものとしても解釈されるべきではない。
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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