特許ウォッチ

公開番号2024037713
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-19
出願番号2023145013
出願日2023-09-07
発明の名称FGFR3阻害剤の共結晶形態
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20240312BHJP(有機化学)
要約【課題】がんを治療するためのFGFR3阻害剤の新しい形態を提供する。
【解決手段】FGFR3関連疾患及び障害を含む、FGFR3阻害剤で治療することができる疾患の治療及び予防に有用な、FGFR3阻害剤と没食子酸又はニコチンアミドコフォーマーとの共結晶形態、これらの共結晶形態の特徴付け及び作製方法が本明細書に提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
TIFF
2024037713000073.tif
34
128
（「異性体２」）及び没食子酸コフォーマーの共結晶形態。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
異性体２対没食子酸の比が、約２：１である、請求項１に記載の共結晶形態。
【請求項３】
含水量が約０％～約３．２％の範囲である、請求項１又は２に記載の共結晶形態。
【請求項４】
前記共結晶形態が、以下である請求項１～３のいずれか一項に記載の共結晶形態。
TIFF
2024037713000074.tif
36
128
【請求項５】
脱水されているか、又は部分的に脱水されている、請求項４に記載の共結晶形態。
【請求項６】
前記共結晶形態が、以下である請求項１～３又は５のいずれか一項に記載の共結晶形態。
TIFF
2024037713000075.tif
35
128
【請求項７】
８．４°におけるピークと、６．７°、９．２°、１０．０°、１３．４°、１４．１°、１５．６°、１６．９°、１８．４°、１９．６°、２１．３°、２３．４°、又は２４．２°における１つ以上のピークとを含み、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の共結晶形態。
【請求項８】
１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の共結晶形態。
【請求項９】
１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの２つ以上と組み合わせて、８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の共結晶形態。
【請求項１０】
１５．６°、２１．３°、６．７°、及び２３．４°からなる群から選択されるピークのうちの３つ以上と組み合わせて８．４°の回折角２シータにおける回折ピークを有し、回折角に対する許容差が±０．２度である、ＣｕＫα放射線を使用したＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の共結晶形態。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、がん治療の分野に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor、ＦＧＦ）は、発生中の形態形成、線維症、及び血管新生などの多くの生理学的プロセスの重要なメディエーターである。線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptor、ＦＧＦＲ）ファミリーは５つのメンバーからなり、そのうちの４つ（ＦＧＦＲ１～４）は、細胞外免疫グロブリン（immunoglobulin、Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通領域、及びチロシンキナーゼドメインを含有する細胞質部分から構成される糖タンパク質である。ＦＧＦ結合は、ＦＧＦＲ二量体化、それに続く受容体自己リン酸化及び下流シグナル伝達経路の活性化をもたらす。受容体活性化は、細胞増殖、細胞代謝及び細胞生存などの多様なプロセスの調節に関与する特定の下流シグナル伝達パートナーの動員及び活性化に十分である。したがって、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、及び血管新生に重要な多くの生物学的プロセスに対して多面的な効果を有する。
【０００３】
がんを治療するためのＦＧＦＲ３阻害剤の新しい形態を開発することは有用であろう。改善された固体状態形態及び改善された化学安定性を有する形態を開発することも有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態（例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤の遊離塩基型）よりも溶解度を改善するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態よりも改善された化学安定性を有するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の吸収を改善するＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤の経口投与を可能にするＦＧＦＲ３阻害剤の形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態に対して、より少ない操作プロセス工程、サプライチェーンの単純化、及びより少ない単位操作の使用をもたらす形態を開発することは有用であろう。ＦＧＦＲ３阻害剤のＳＤＤ形態などのＦＧＦＲ３阻害剤の現在の形態よりも少ない溶媒を使用するか、又はより少ない環境影響しか必要としない形態を開発することは有用であろう。
【発明の概要】
【０００４】
ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）は、ＦＧＦＲ３阻害剤として使用することができる化合物又はその塩を開示している。そこに開示されているＦＧＦＲ３阻害剤の例は、以下の構造：
【０００５】
TIFF
2024037713000001.tif
34
128
を有する４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリルである。
【０００６】
この化合物は、ＷＯ／２０２２／１８７４４３（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２２／０１８６４４）及びＵＳ２０２３／００９５１２２Ａ１（米国特許出願１７／６８５，７５３号）の両方の実施例４５及び４６に個々の異性体として開示された。そこに開示されているように、この化合物は異性体として存在する。更に、これらの参考文献の実施例４５及び４６で論じられているように、異性体は、分取キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。ＨＰＬＣカラム：ＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５μｍ、２０％５：１ヘキサン：ＥｔＯＨ中のＤＣＭ（ＭｅＯＨ中０．５％の２ＭＮＨ
３
）で分離した場合、実施例４５は最初に溶出する異性体であり、実施例４６は２番目に溶出する異性体である。
【０００７】
実施例４５、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体１（以下、「異性体１」）は、Ｒ－エナンチオマーである。異性体１は、以下の構造を有する。
【０００８】
TIFF
2024037713000002.tif
34
128
【０００９】
実施例４６、４－［４－［３－クロロ－４－［１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－５－メチル－トリアゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニトリル、異性体２（以下、「異性体２」）は、Ｓ－エナンチオマーである。異性体２は、以下の構造を有する。
【００１０】
TIFF
2024037713000003.tif
34
128
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許