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公開番号2025083113
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-30
出願番号2023196805
出願日2023-11-20
発明の名称認知機能の遺伝的素因の判定方法
出願人日本メナード化粧品株式会社
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C12Q 1/6827 20180101AFI20250523BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】認知機能の低下し易さの遺伝的素因を正確かつ簡便に判定する手段を提供することにある。
【解決手段】被験者から採取したDNA含有試料について、短期記憶能力判定アレル群の1種又は2種以上の一塩基多型(SNP)のアレル、作業記憶能力判定アレル群の1種又は2種以上の一塩基多型(SNP)のアレル、及び計画・遂行能力判定アレル群の1種又は2種以上の一塩基多型(SNP)のアレルからなる群より選択される少なくとも1群のアレル、又はこれらのSNPと連鎖不平衡の関係にあるSNPのアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者は認知機能が低下し易いと判定する工程を含む、認知機能の低下し易さの遺伝的素因を判定する方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
被験者から採取したDNA含有試料について、以下のA群の1種又は2種以上の一塩基多型（SNP）のアレル、B群の1種又は2種以上の一塩基多型（SNP）のアレル、及びC群の1種又は2種以上の一塩基多型（SNP）のアレルからなる群より選択される少なくとも１群のアレルを検出する工程と、検出されるアレルの塩基の少なくとも一つがリスクアレルである場合に、該被験者は認知機能が低下し易いと判定する工程を含む、認知機能の低下し易さの遺伝的素因を判定する方法。
A群（短期記憶能力判定アレル群）：
(a1)配列番号1に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs11643122で特定されるSNP、リスクアレルはC)、又は配列番号１に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs11643122で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a2)配列番号3に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2162765で特定されるSNP、リスクアレルはC)、又は配列番号3に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2162765で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a3)配列番号6に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3806915で特定されるSNP、リスクアレルはC)、又は配列番号6に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3806915で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(a4)配列番号9に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs12997044で特定されるSNP、リスクアレルはC)、又は配列番号9に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs12997044で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
B群（作業記憶能力判定アレル群）：
(b1)配列番号12に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9567703で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号12に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9567703で特定されるSNP、リスクアレルはG)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b2)配列番号15に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17360733で特定されるSNP、リスクアレルはA)、又は配列番号15に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17360733で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b3)配列番号18に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1039044で特定されるSNP、リスクアレルはA)、又は配列番号18に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1039044で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b4)配列番号21に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7782570で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号21に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7782570で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b5)配列番号24に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3789002で特定されるSNP、リスクアレルはG)
(b6)配列番号25に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs13270610で特定されるSNP、リスクアレルはA)、又は配列番号25に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs13270610で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(b7)配列番号28に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7829349で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号28に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7829349で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
C群（計画・遂行能力判定アレル群）：
(c1)配列番号31に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs139889875で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号31に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs139889875で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(c2)配列番号33に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9995443で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号33に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9995443で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(c3)配列番号36に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79986676で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号36に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79986676で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(c4)配列番号38に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375677で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号38に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375677で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNP
(c5)配列番号41に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1106123で特定されるSNP、リスクアレルはT)
続きを表示（約 6,200 文字）【請求項２】
前記(a1)配列番号1に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs11643122で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号2に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs76800139で特定されるSNP、リスクアレルはG)であり、
前記(a2)配列番号3に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2162765で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号4に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7705063で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号5に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2913765で特定されるSNP、リスクアレルはT)であり、
前記(a3)配列番号6に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3806915で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号7に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9327010で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号8に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs28489253で特定されるSNP、リスクアレルはA)であり、
前記(a4)配列番号9に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs12997044で特定されるSNP、リスクアレルはC)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号10に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs34355132で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号11に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2287412で特定されるSNP、リスクアレルはA)である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記(b1)配列番号12に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9567703で特定されるSNP、リスクアレルはG)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号13に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs912435で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号14に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs912430で特定されるSNP、リスクアレルはG)であり、
前記(b2)配列番号15に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17360733で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号16に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16852393で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号17に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs6703721で特定されるSNP、リスクアレルはT)であり、
前記(b3)配列番号18に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1039044で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号19に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs264702で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号20に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs35780513で特定されるSNP、リスクアレルはA)であり、
前記(b4)配列番号21に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7782570で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号22に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79424388で特定されるSNP、リスクアレルはG)、又は配列番号23に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1971646で特定されるSNP、リスクアレルはG)であり、
前記(b6)配列番号25に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs13270610で特定されるSNP、リスクアレルはA)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号26に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3927066で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号27に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1868862で特定されるSNP、リスクアレルはA)であり、
前記(b7)配列番号28に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7829349で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号29に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7009044で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号30に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs28545626で特定されるSNP、リスクアレルはC)である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記(c1)配列番号31に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs139889875で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号32に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs117434128で特定されるSNP、リスクアレルはA)であり、
前記(c2)配列番号33に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9995443で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号34に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2314413で特定されるSNP、リスクアレルはT)、又は配列番号35に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs56106376で特定されるSNP、リスクアレルはC)であり、
前記(c3)配列番号36に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79986676で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号37に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs77171220で特定されるSNP、リスクアレルはA)であり、
前記(c4)配列番号38に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375677で特定されるSNP、リスクアレルはT)と連鎖不平衡係数r2≧0.8の関係にあるSNPが、配列番号39に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17058152で特定されるSNP、リスクアレルはC)、又は配列番号40に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375676で特定されるSNP、リスクアレルはC)である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法により判定された結果に基づいて、被験者の認知機能の低下し易さの遺伝的素因の程度に応じた認知機能低下の予防又は改善用組成物を該被験者に提供する、認知機能低下の予防又は改善用組成物の提供方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法により判定された結果に基づいて、被験者の認知機能の低下し易さの遺伝的素因の程度に応じた認知機能低下の予防又は改善のためのカウンセリング方法。
【請求項７】
配列番号1に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs11643122で特定されるSNP）、
配列番号3に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2162765で特定されるSNP）、
配列番号6に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3806915で特定されるSNP）、
配列番号9に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs12997044で特定されるSNP）、
配列番号12に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9567703で特定されるSNP）、
配列番号15に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17360733で特定されるSNP）、
配列番号18に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1039044で特定されるSNP）、
配列番号21に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7782570で特定されるSNP）、
配列番号24に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3789002で特定されるSNP）、
配列番号25に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs13270610で特定されるSNP）、
配列番号28に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7829349で特定されるSNP)
配列番号31に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs139889875で特定されるSNP）
配列番号33に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9995443で特定されるSNP）
配列番号36に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79986676で特定されるSNP）
配列番号38に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375677で特定されるSNP)、
配列番号41に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1106123で特定されるSNP)、
配列番号2に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs76800139で特定されるSNP）、
配列番号4に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7705063で特定されるSNP)、
配列番号5に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2913765で特定されるSNP)、
配列番号7に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9327010で特定されるSNP)
配列番号8に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs28489253で特定されるSNP)、
配列番号10に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs34355132で特定されるSNP)、
配列番号11に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2287412で特定されるSNP)、
配列番号13に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs912435で特定されるSNP)、
配列番号14に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs912430で特定されるSNP)、
配列番号16に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs16852393で特定されるSNP)、
配列番号17に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs6703721で特定されるSNP)、
配列番号19に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs264702で特定されるSNP)、
配列番号20に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs35780513で特定されるSNP)、
配列番号22に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs79424388で特定されるSNP)、
配列番号23に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1971646で特定されるSNP)、
配列番号26に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs3927066で特定されるSNP)、
配列番号27に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs1868862で特定されるSNP)、
配列番号29に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs7009044で特定されるSNP)
配列番号30に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs28545626で特定されるSNP)、
配列番号32に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs117434128で特定されるSNP)、
配列番号34に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs2314413で特定されるSNP)、
配列番号35に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs56106376で特定されるSNP)、
配列番号37に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs77171220で特定されるSNP)、
配列番号39に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs17058152で特定されるSNP)、又は
配列番号40に示される塩基配列の101番目の塩基におけるSNP(SNP:ID rs9375676で特定されるSNP)を含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を含むプローブ、及び／又は、上記いずれかのSNPを含む領域を増幅することのできるプライマーを含む、認知機能の低下し易さの遺伝的素因を判定するためのキット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知機能の遺伝的素因の判定方法に関する。より詳しくは、認知機能に関連する一塩基多型(SNP)を検出することによる、認知機能の低下し易さの遺伝的素因の判定方法、及び該方法に用いるキットに関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
認知機能とは、外部から得た情報を正しく理解し、適切に実行するための脳の機能である。具体的には、記憶や思考、言語、理解、計算等の知的機能が含まれる。さらに予測、プランニング（計画）、判断、自己認識、実行機能、意思決定などのプロセスも認知機能に含まれ、これらの認知機能は社会的な生活を送る上で欠かせない極めて重要な機能である。しかしながら、これらの認知機能は加齢とともに低下していくことが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
記憶能力は、情報を取得してからの保持時間と情報の内容によって分類されている。心理学の分類では、感覚記憶、短期記憶、長期記憶があり、臨床神経学の分類では、それぞれ即時記憶、近時記憶、遠隔記憶に該当する。保持時間が数秒のものが感覚記憶や即時記憶、数分から数時間のものが短期記憶や近時記憶、数日から数週間以上のものが長期記憶や遠隔記憶と呼ばれる。また、イメージや言語として意識上に内容が想起でき、その内容を陳述できる記憶のことを陳述記憶や宣言的記憶と呼び、意識上に内容が想起できない記憶で、言語などを介してその内容を陳述できない記憶のことを非陳述記憶や非宣言的記憶と呼ぶ。陳述（宣言的）記憶にはエピソード記憶と意味記憶が含まれる。非陳述（非宣言的）記憶には手続き記憶、プライミング、古典的条件付け、非連合学習などが含まれる。
【０００４】
日常生活においては、認知機能はそれぞれの機能が互いに関わりあっている。例えば会話、暗算、文章を読んで理解している時に作業記憶（ワーキングメモリー）と呼ばれる脳機能が働いている。ワーキングメモリーは感覚記憶として取得した情報を数秒から数十秒の間、頭に思い浮かべたまま保持し、それを用いて意思決定や計算、発話、思考などの他の認知機能を実行する脳機能である。
【０００５】
認知機能の評価は、その方法によって認知機能に含まれる各要素を詳細に検査することができる。例えば、ニーモニック類似性タスク（MST; Mnemonic similarity task）は、記憶能力を評価する方法であり、「短期記憶」や「判断」、「注意」、「集中」といった指標を得ることができる。すなわち、見たものを理解し、憶え、憶えたことを思い出す機能を評価することができる。N-back課題（N-back task）は作業記憶を評価する方法であり、「感覚記憶」や「判断」、「注意」、「集中」、「予測」といった指標を得ることができる。すなわち、見たり聴いたりしたものを憶えながら次の情報を処理する機能を評価することができる。ロンドン塔課題（Tower of London test）もしくはハノイの塔課題は実行（遂行）機能、作業記憶、プランニング（計画能力）を評価する方法であり、「感覚記憶」や「判断」、「注意」、「集中」、「予測」といった指標を得ることが出来る。すなわち、目標までの計画と実行する機能を評価することができる。
【０００６】
認知機能に障害が生じる疾患の一つとしてアルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）が挙げられる。アルツハイマー病はアミロイドβ等のタンパク質が脳に蓄積することにより、神経細胞の障害、細胞死を引き起こすことで認知機能が障害されると考えられている。
【０００７】
これまでに、アルツハイマー病と関連することが示唆されている遺伝子及び一塩基多型（SNP）を指標とした疾患の発症リスクの評価方法等が知られている（非特許文献２、特許文献１）。しかしながら、健常者における認知機能の低下のし易さを予測できる遺伝子及びSNPの探索についてはほとんど行われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
特開２０２２－２８４３８号公報
【非特許文献】
【０００９】
Denise C Park. et al., Models of visuospatial and verbal memory across the adult life span, Psychol Aging. 2002;17(2):299-320
A Miyashita et al., SORL1 is genetically associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese, Koreans and Caucasians, PLoS One. 2013;8(4):e58618
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、認知機能の低下し易さの遺伝的素因を正確かつ簡便に判定する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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