特許ウォッチ

公開番号2025072609
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025020903,2022506328
出願日2025-02-12,2020-07-30
発明の名称抗原結合タンパク質構築物及びその使用
出願人ミシックセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/13 20060101AFI20250430BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】抗原結合タンパク質構築物及びその使用の提供。
【解決手段】本願では、標的哺乳動物細胞の表面に存在するMETまたはMETのエピトープに特異的に結合することができる抗原結合タンパク質構築物であって、当該抗原結合がpH依存性である、抗原結合タンパク質構築物を提供する。当該抗原結合タンパク質構築物の使用もまた提供する。本発明は、有効性の向上(例えば、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加(例えば、検出可能な増加)、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加(例えば、検出可能な増加)、およびエンドリソソーム送達の増加(例えば、検出可能な増加)の一つまたは複数)を呈する抗原結合タンパク質構築物が生成され得るという概念に基づく。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）をコードする核酸であって、前記ＡＢＰＣが、
標的哺乳動物細胞の表面に存在するＭＥＴまたはＭＥＴのエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
前記第一の抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２６、２７、２８、２９、３２、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３および１０７からなる群から選択される、配列番号１における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５９、６０、９５、９９、および１０１からなる群から選択される、配列番号２における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
配列番号１における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２６、２７、２８、２９、３２、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３および１０７からなる群から選択される、配列番号１における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン；または
配列番号１における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号２における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、５４、５５、５９、６０、９５、９９、および１０１からなる群から選択される、配列番号２における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号１４６における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、３１、５０、５１、５２、５３、５４、５６、５７、５９、９８、９９、１００、および１０３からなる群から選択される、配列番号１４６における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１４７における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、５１、９１、９２、９５、９６、および９７からなる群から選択される、配列番号１４７における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
配列番号１４６における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、３１、５０、５１、５２、５３、５４、５６、５７、５９、９８、９９、１００、および１０３からなる群から選択される、配列番号１４６における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１４７における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン；または
配列番号１４６における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１４７における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２９、３２、３３、５１、９１、９２、９５、９６、および９７からなる群から選択される、配列番号１４７における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３０４の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２７、３４、３５、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、９８、９９、１０３、および１０５からなる群から選択される、配列番号３０４における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３０５における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２６、３０、３１、３４、３６、５４、５６、５７、６０、９３、９５、９９、および１０１からなる群から選択される、配列番号３０５における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
配列番号３０４の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２７、３４、３５、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、９８、９９、１０３、および１０５からなる群から選択される、配列番号３０４における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３０５における軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン；または
配列番号３０４における重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号３０５の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２６、３０、３１、３４、３６、５４、５６、５７、６０、９３、９５、９９、および１０１からなる群から選択される、配列番号３０５における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；あるいは、
（ｄ）配列番号５０２の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３０、３２、３３、３４、５０、５１、５２、５３、５７、５９、９８、１００、１０１、１０２、１０３、１０６、および１０７からなる群から選択される、配列番号５０２における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５０３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３１、３２、３３、３４、３５、５２、５５、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、および９８からなる群から選択される、配列番号５０３における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
配列番号５０２の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３０、３２、３３、３４、５０、５１、５２、５３、５７、５９、９８、１００、１０１、１０２、１０３、１０６、および１０７からなる群から選択される、配列番号５０２における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５０３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン；または
配列番号５０２の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号５０３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインであって、２５、２９、３１、３２、３３、３４、３５、５２、５５、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、および９８からなる群から選択される、配列番号５０３における一つもしくは複数の位置にヒスチジンを含む、前記軽鎖可変ドメイン；
を含み、
（ｉ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または、
（ｉｉ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
よりも大きい、核酸。
続きを表示（約 4,600 文字）【請求項２】
前記ＡＢＰＣは、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの細胞内移行後に、前記標的哺乳動物細胞において分解される、請求項１に記載の核酸。
【請求項３】
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）：
（ａ）配列番号２、配列番号５２、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８１、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、もしくは配列番号１４０の軽鎖可変、ドメインおよび／または
配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９４、もしくは配列番号１１１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインと配列番号１の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインと、配列番号１３～１６、１９、４０～４６、５０、８２～８４、８６、８７、８９、９０、９４、および１１１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインと、配列番号５２、５５～５９、６１～６７、７１、７２、７５、７９、８１、および１３１～１４０のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、
前記軽鎖可変ドメインおよび／または前記重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号１４７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９４、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号３００、もしくは配列番号３０１の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１４６、配列番号１５９、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８７、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、もしくは配列番号２３６の重鎖可変ドメインであって、
前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１４７の軽鎖可変ドメインと配列番号１４６の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１４７の軽鎖可変ドメインと、配列番号１５９、１６４～１６８、１７０、１７１、１７３、１８２～１８４、１８７、２１７～２２８、および２３０～２３６のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１４６の重鎖可変ドメインと、配列番号１９０、１９１、１９４、１９７、１９８、２００、２０１、２０９、２１０、２１３～２１５、２８４～２９８、３００および３０１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、
前記軽鎖可変ドメインおよび／または前記重鎖可変ドメイン；>
（ｃ）配列番号３０５、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３６０、配列番号３６２、配列番号３６４、配列番号３６５、配列番号３６７、配列番号３６８、配列番号３７１、配列番号３７２、配列番号３７４、配列番号３７８、配列番号３８０、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３０、配列番号４３１、配列番号４３２、配列番号４３３、配列番号４３４、配列番号４３５、配列番号４３６、配列番号４３７、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４０、配列番号４４１、配列番号４４２、配列番号４４３、配列番号４４４、配列番号４４５、配列番号４４６、配列番号４５０、配列番号４５１、配列番号４５３、配列番号４５７、配列番号４６２、配列番号４６３、配列番号４６５、配列番号４７０、配列番号４７２、配列番号４７３、配列番号４７４、配列番号４７６、配列番号４７９、配列番号４８２、配列番号４８３、配列番号４８５、配列番号４９０、配列番号４９２、配列番号４９４、配列番号４９６、もしくは配列番号４９９の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号３０４、配列番号３１３、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３３７、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４５、配列番号３４７、配列番号３８１、配列番号３８２、配列番号３８３、配列番号３８４、配列番号３８５、配列番号３８６、配列番号３８７、配列番号３８８、配列番号３８９、配列番号３９０、配列番号３９２、配列番号３９３、配列番号３９５、配列番号３９６、配列番号３９７、配列番号３９８、配列番号３９９、もしくは配列番号４００の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが（ｉ）配列番号３０５の軽鎖可変ドメインと配列番号３０４の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号３０５の軽鎖可変ドメインと、配列番号３１３、３２０～３２４、３２６～３３７、３４０、３４１、３４５、３４７、３８１～３９０、３９２、３９３、および３９５～４００のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号３０４の重鎖可変ドメインと、配列番号３５２、３５６、３５７、３６０、３６２、３６４、３６５、３６７、３６８、３７１、３７２、３７４、３７８、３８０、４２８～４４６、４５０、４５１、４５３、４５７、４６２、４６３、４６５、４７０、４７２～４７４、４７６、４７９、４８２、４８３、４８５、４９０、４９２、４９４、４９６、および４９９のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、
前記軽鎖可変ドメインおよび／または前記重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｄ）配列番号５０３、配列番号５５０、配列番号５５４、配列番号５５６、配列番号５５７、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６０、配列番号５６２、配列番号５６５、配列番号５６９、配列番号５７０、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５７３、配列番号５７４、配列番号５７５、配列番号５７６、配列番号６９７、配列番号６９８、配列番号６９９、配列番号７００、配列番号７０１、配列番号７０２、配列番号７０３、配列番号７０４、配列番号７０５、配列番号７０６、配列番号７０７、配列番号７０８、配列番号７０９、配列番号７１０、配列番号７１１、配列番号７１２、配列番号７１３、もしくは配列番号７３２の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号５０２、配列番号５１１、配列番号５１３、配列番号５１４、配列番号５１６、配列番号５１７、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２０、配列番号５２１、配列番号５２２、配列番号５２３、配列番号５２７、配列番号５２９、配列番号５３８、配列番号５４０、配列番号５４１、配列番号５４２、配列番号５４３、配列番号５４６、配列番号５４７、配列番号５７８、配列番号５７９、配列番号５８０、配列番号５８１、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号５８６、配列番号５８７、配列番号５８８、配列番号５８９、配列番号５９０、配列番号５９１、配列番号５９２、配列番号５９３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号５９６、配列番号５９７、配列番号６０６、配列番号６２１、配列番号６５９、もしくは配列番号６７６の重鎖可変ドメインであって、
前記第１の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号５０３の軽鎖可変ドメインと、配列番号５０２の重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉ）配列番号５０３の軽鎖可変ドメインと、配列番号５１１、５１３、５１４、５１６～５２３、５２７、５２９、５３８、５４０～５４３、５４６、５４７、５７８～５９７、６０６、６２１、６５９、および６７６のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号５０２の重鎖可変ドメインと、配列番号５５０、５５４、５５６～５６０、５６２、５６５、５６９、５７０～５７６、６９７～７１３、および７３２のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、
前記軽鎖可変ドメインおよび／または前記重鎖可変ドメイン
のうちの一つを含む、請求項１または２に記載の核酸。
【請求項４】
前記ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、請求項１～３のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項５】
前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の前記表面に存在するＭＥＴのレベルの減少をそれほど生じさせないか、または
前記標的哺乳動物細胞の前記表面に存在するＭＥＴのレベルの検出可能な減少をもたらさない、請求項１～４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項６】
前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、請求項１～５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７】
前記ＡＢＰＣが、
非ヒト霊長類ＭＥＴおよびヒトＭＥＴと交差反応性であるか、または
非ヒト霊長類ＭＥＴ、ヒトＭＥＴ、ならびにラットＭＥＴおよびマウスＭＥＴの一方もしくは両方と交差反応性である、請求項１～６のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項８】
前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項９】
前記第１の抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項８に記載の核酸。
【請求項１０】
前記ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項８または９に記載の核酸。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１９年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８８０，４４９号に対する優先権を主張するものである。当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
本開示は、バイオテクノロジーの分野に関し、より詳細には、抗原結合分子に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗体－薬剤コンジュゲートは、様々な疾患に対処するために設計されてきた。このアプローチの一つの特定の利点は、抗体－薬剤コンジュゲートが細胞増殖抑制または細胞傷害効果を有する能力である。長年の開発にもかかわらず、抗体－薬剤コンジュゲートの改良が望まれる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、有効性の向上（例えば、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加（例えば、検出可能な増加）、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加（例えば、検出可能な増加）、およびエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）の一つまたは複数）を呈する抗原結合タンパク質構築物が生成され得るという概念に基づく。
【０００５】
本明細書では、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＭＥＴまたはＭＥＴのエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
よりも大きい、当該医薬組成物が提供される。
【０００６】
本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの細胞内移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される。
【０００７】
本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含む。
【０００８】
また本明細書において、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＭＥＴまたはＭＥＴのエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、またはｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）がｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
より大きく、かつ、（ｂ）当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数を提供する、当該医薬組成物が提供される。
【０００９】
本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物の一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているテリソツズマブ（Ｔｅｌｉｓｏｔｕｚｕｍａｂ）の重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該テリソツズマブの重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているテリソツズマブの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含む当該テリソツズマブの軽鎖可変ドメイン；（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているエミベツズマブ（Ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）の重鎖可変ドメインであって、配列番号１４６を含む当該エミベツズマブの重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているエミベツズマブの軽鎖可変ドメインであって、配列番号１４７を含む当該エミベツズマブの軽鎖可変ドメイン；（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕｃＭＥＴ２７Ｇｖ１．３の重鎖可変ドメインであって、配列番号３０４を含む当該ｈｕｃＭＥＴ２７Ｇｖ１．３の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕｃＭＥＴ２７Ｇｖ１．３の軽鎖可変ドメインであって、配列番号３０５を含む当該ｈｕｃＭＥＴ２７Ｇｖ１．３の軽鎖可変ドメイン；ならびに（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているＰ３Ｄ１２の重鎖可変ドメインであって、配列番号５０２を含む当該Ｐ３Ｄ１２の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているＰ３Ｄ１２の軽鎖可変ドメインであって、配列番号５０３を含む当該Ｐ３Ｄ１２の軽鎖可変ドメイン。
【００１０】
本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物の一部の実施形態では、第一のＭＥＴ－結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／またはそれぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｂ）それぞれ配列番号１４８～１５０であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号１４８～１５０においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／またはそれぞれ配列番号１５１～１５３であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号１５１～１５３においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｃ）それぞれ配列番号３０６～３０８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３０６～３０８においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／またはそれぞれ配列番号３０９～３１１であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３０９～３１１においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；ならびに（ｄ）それぞれ配列番号５０４～５０６であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号５０４～５０６においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／またはそれぞれ配列番号５０７～５０９であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号５０７～５０９においてまとめて合計で一つもしくは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン。
（【００１１】以降は省略されています）

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