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公開番号2025072451
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025015181,2021557374
出願日2025-01-31,2020-03-26
発明の名称安定性が増加した修飾オリゴヌクレオチド
出願人ユニバーシティーオブマサチューセッツ,University of Massachusetts
代理人個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250430BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】代謝的に安定なホスホロチオエート修飾RNAを提供する。
【解決手段】修飾オリゴヌクレオチドであって、5’末端および3’末端を有し、センス鎖および標的に相補的であるアンチセンス鎖および少なくとも1つの式I
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の修飾サブユニット間結合を含み、ここで、少なくとも1個の修飾オリゴヌクレオチドがsiRNAのアンチセンス鎖またはセンス鎖に取り込まれるものである、修飾オリゴヌクレオチドが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
修飾オリゴヌクレオチドであって、該オリゴヌクレオチドは５’末端および３’末端を有し、標的に相補的であり、ここで、オリゴヌクレオチドはセンス鎖およびアンチセンス鎖および少なくとも１つの式Ｉ
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58
35
〔式中、
各Ｂは、独立して塩基対形成部分であり；
ＷはＯ、ＯＣＨ
２
、ＯＣＨ、ＣＨ
２
およびＣＨからなる群から選択され；
各Ｘは、独立して、ハロ、ヒドロキシおよびＣ
１－６
アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ
－
、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ
－
、ＮＨ
２
、Ｓ
－
およびＳＨからなる群から選択され；
Ｚは、ＯおよびＣＨ
２
からなる群から選択され；
Ｒは保護基であり；そして
---
は任意の二重結合である。〕
の修飾サブユニット間結合を含むものである、修飾オリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 800 文字）【請求項２】
ＹがＯ
－
であるとき、ＺまたはＷがＯではない、請求項１の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
ＺがＣＨ
２
であり、ＷがＣＨ
２
である、請求項１の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
式Ｉの修飾サブユニット間結合が式II
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53
23
の修飾サブユニット間結合である、請求項３の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
ＺがＣＨ
２
であり、ＷがＯである、請求項１の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
式Ｉの修飾サブユニット間結合が式III
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2025072451000184.jpg
53
23
の修飾サブユニット間結合である、請求項５の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項７】
ＺがＯであり、ＷがＣＨ
２
である、請求項１の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
式Ｉの修飾サブユニット間結合が式IV
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2025072451000185.jpg
60
25
の修飾サブユニット間結合である、請求項７の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
ＺがＯであり、ＷがＣＨである、請求項１の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
式Ｉの修飾サブユニット間結合が式Ｖ
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2025072451000186.jpg
60
25
の修飾サブユニット間結合である、請求項９の修飾オリゴヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２６日出願の米国仮出願６２／８２４,１３６、２０１９年３月２９日出願の米国仮出願６２／８２６,４５４および２０１９年６月２１日出願の米国仮出願６２／８６４,７９２の利益を主張し、その各々の開示全体を、引用により本明細書に包含させる。
続きを表示（約 1,900 文字）【０００２】
政府により支援された研究または開発に関する記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により付与された認可番号ＮＳ１０４０２２およびＯＤ０２００１２の下、政府支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、新規修飾オリゴヌクレオチドおよび新規修飾ｓｉＲＮＡに関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
現在、複合治療用ＲＮＡで使用される最も一般的な代謝的に安定な主鎖修飾は、ホスホロチオエート(ＰＳ)修飾である。ペプチド核酸(ＰＮＡ)およびホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(ＰＭＯ)などの他に利用可能な主鎖修飾選択肢は、立体遮断アンチセンスオリゴヌクレオチドとして十分働くが、多くの有望なＲＮＡベースの治療戦略では耐容的ではない。これらの戦略は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＲＮａｓｅＨ依存的アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマーベースの治療およびＣＲＩＳＰＲ治療を含む。この耐容性の悪さは、ＰＮＡおよびＰＭＯが、「機能的」ＲＮＡ－タンパク質複合体を形成したときＲＮＡ構造を厳密に認識する、アルゴノートタンパク質(ｓｉＲＮＡ／ｍｉＲＮＡ)、Ｃａｓ９(ＣＲＩＳＰＲ)およびＲＮａｓｅＨなどの生物学的機構に抵抗できないことによるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
最も一般的なＲＮＡベースの治療戦略の一つは、代謝的に安定なＰＳ修飾ＲＮＡの使用である。しかしながら、この戦略の１つの重大な欠点は、インビボでのＲＮＡの多種多様なタンパク質への非特異的結合による毒性である。故に、さらなる代謝的に安定な主鎖修飾が、ＲＮＡ治療の分野で緊急に必要とされている。
【０００６】
ここに提供されるのは、ホスホジエステル結合の架橋酸素が種々の有機官能基で置換される、多種多様な主鎖修飾である。ここに提供される主鎖修飾は、ＲＮＡの構造に深刻な影響を与えることは考えられず、故に、多種多様なＲＮＡ結合生物学的機構との適合性を提供し得る。さらに、これらの修飾は、タンパク質への毒性の非特異的結合を示すことは考えられず、故に、広範な治療ＲＮＡに取り込まれ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
ある態様において、本発明は、修飾オリゴヌクレオチドを提供し、該オリゴヌクレオチドは５’末端、３’末端を有し、標的と相補性であり、ここで、オリゴヌクレオチドはセンス鎖およびアンチセンス鎖および少なくとも１つの式Ｉ
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60
28
〔式中、
各Ｂは、独立して塩基対形成部分であり；
ＷはＯ、ＯＣＨ
２
、ＯＣＨ、ＣＨ
２
およびＣＨからなる群から選択され、所望により、ここで、ＷはＯＣＨ
２
およびＯＣＨからなる群から選択され；
各Ｘは、独立して、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシおよびＣ
１－６
アルコキシからなる群から選択され、所望により、ここで、各Ｘは、独立して、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)およびＣ
１－６
アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｓｅｃ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシまたはｎ－ヘプトキシ)からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ
－
、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ
－
、ＮＨ
２
、Ｓ
－
およびＳＨからなる群から選択され、所望により、ここで、Ｙは、Ｏ
－
、ＯＨおよびＯＲからなる群から選択され、
Ｚは、ＯおよびＣＨ
２
からなる群から選択され；
Ｒは保護基であり；そして
---
は任意の二重結合である。〕
の修飾サブユニット間結合を含む。
【０００８】
式Ｉのある実施態様において、ＷはＯＣＨ
２
である。
【０００９】
式Ｉのある実施態様において、ＷはＯＣＨであり、
---
は二重結合である。
【００１０】
式Ｉのある実施態様において、ＺはＯである。
（【００１１】以降は省略されています）

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