特許ウォッチ

公開番号2025066800
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2025010128,2021570180
出願日2025-01-23,2020-06-01
発明の名称BAX阻害剤およびその使用
出願人ケースウエスタンリザーブユニバーシティ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 403/06 20060101AFI20250416BHJP(有機化学)
要約【課題】Bax媒介性細胞死および/またはアポトーシスを阻害する際に使用するための化合物を提供する。
【解決手段】式(I)もしくは(II)を有する化合物。
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【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式（Ｉ）を含む化合物であって、
JPEG
2025066800000390.jpg
61
139
式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
は、各々独立して、－Ｈ、アルキル、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、もしくはテトラヒドロフラニルであるか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ
８
は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－ＳＯ
２
－アルキル、または－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－アルキルであり、
Ｒ
３
は、存在しないか、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ
３
、－アルキル、シクロプロピル－Ｏ－アルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ
４
は、－Ｈ、アルキル、シクロプロピル、または－ＣＦ
３
であり、
Ｒ
５
は、存在しないか、－Ｈ、またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ
５
およびそれが結合する窒素原子が、酸素原子で置き換えられ得、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、－ＣＨまたはＮであり、
Ｘ
１
およびＺ
１
は、各々独立して、－ＣＨまたはＮであり、
Ｗ
１
およびＹ
１
は、各々独立して、ＣまたはＮであり、Ｙ
１
がＮであるとき、Ｒ
３
は、存在せず、
Ｘ
２
は、ＯまたはＮであり、Ｘ
２
がＯであるとき、Ｒ
５
は、存在せず、
JPEG
2025066800000391.jpg
6
160
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ
６
は、－Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＳＯ
２
－アルキル、－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－アルキル、－ＣＯＮＨ
２
、－ＣＯＮＨ－アルキル、または－ＣＯＮ（アルキル）
２
であり、
Ｒ
７
は、－Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＳＯ
２
続きを表示（約 4,700 文字）【請求項２】
以下の式を含む化合物であって、
JPEG
2025066800000392.jpg
64
164
式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
は、各々独立して、－Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、もしくは３－テトラヒドロフラニルであるか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ
８
は、ハロ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、３－テトラヒドロフラニル、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｏ－Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、－ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキルであり、
Ｒ
３
は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ
３
、－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、シクロプロピル－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ
４
は、－Ｈ、－Ｃ
１－
Ｃ
６
－アルキル、－シクロプロピル、または－ＣＦ
３
であり、
Ｒ
５
は、－Ｈ、または－Ｃ
１－
Ｃ
６
－アルキルであり、
【請求項３】
Ｒ
１
がＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
がＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、飽和５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ
４
が、－Ｃ
１－
Ｃ
６
－アルキルまたは－ＣＦ
３
であり、Ｒ
５
が、－Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹが、独立して、－ＣＨであり、Ｚが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
６
またはＲ
７
が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に、不安定な複素環を除き、１つもしくは２つのＲ
９
基で置換された、４～６員環飽和複素環であるか、またはＲ
６
もしくはＲ
７
が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～４つのヘテロ原子を含み、任意選択的に、不安定な複素環を除き、１つもしくは２つのＲ
９
基で置換された、５～６員環ヘテロアリール基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
６
が、以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
JPEG
2025066800000394.jpg
58
164
【請求項８】
JPEG
2025066800000395.jpg
68
162
JPEG
2025066800000396.jpg
170
154
JPEG
2025066800000397.jpg
112
148
JPEG
2025066800000398.jpg
207
170
JPEG
2025066800000399.jpg
224
170
JPEG
2025066800000400.jpg
212
170
JPEG
2025066800000401.jpg
213
170
JPEG
2025066800000402.jpg
204
170
JPEG
2025066800000403.jpg
141
170
、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（ＩＩ）を含む化合物であって、
JPEG
2025066800000404.jpg
37
159
式中、
Ｒ
１２
は、＝ＯまたはＲ
１７
であり、Ｒ
１２
が＝Ｏのとき、Ｒ
１３
およびＲ
１４
は、独立して、存在しないか、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、もしくはテトラヒドロフラニルである、またはＲ
１２
がＲ
１７
であるとき、Ｒ
１３
もしくはＲ
１４
は存在せず、他方は、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、もしくはテトラヒドロフラニルであり、
Ａ
１
およびＡ
２
は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｖ
３
、Ｗ
３
、Ｘ
３
、Ｙ
３
、およびＺ
３
、ならびにその置換基Ｒ
１５
、Ｒ
１６
、Ｒ
２０
、およびＲ
２１
を含む複素環は、２つの二重結合を有するヘテロ芳香族環であり、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールを含み、Ｖ
３
、Ｗ
３
、Ｘ
３
、Ｙ
３
、およびＺ
３
は、独立して、ＣＨまたはＮであることができ、これらの原子のうちの１～３つはＮであり、
JPEG
2025066800000405.jpg
5
134
は、単結合または二重結合を表し、
Ｘ
４
は、ＮまたはＯであり、
Ｙ
４
は、ＮまたはＣであり、
Ｒ
１５
、Ｒ
１６
、Ｒ
２０
、およびＲ
２１
は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ビシクリル、フェニル、あるいは任意選択的に１つ以上のＲ
１８
、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する複素環式環で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ
１７
は、－Ｈ、＝ＮＨ、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルであり、
あるいは、Ｒ
１５
は、Ｒ
１６
およびそれらが結合する環と一緒に、Ｖ
３
およびＸ
３
がＮであり、Ｗ
３
がＣＨであり、かつＹ
３
【請求項１０】
以下の式を含む化合物であって、
JPEG
2025066800000406.jpg
41
166
式中、
Ｒ
１２
は、＝ＯまたはＲ
１７
であり、Ｒ
１２
が＝Ｏであるとき、Ｒ
１３
およびＲ
１４
は、独立して、存在しないか、－Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、もしくは３－テトラヒドロフラニルである、またはＲ
１２
がＲ
１７
であるとき、Ｒ
１３
もしくはＲ
１４
は存在せず、他方は、－Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、もしくは３－テトラヒドロフラニルであり、
Ａ
１
およびＡ
２
は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｖ
３
、Ｗ
３
、Ｘ
３
、Ｙ
３
、およびＺ
３
、ならびにその置換基Ｒ
１５
およびＲ
１６
を含む複素環は、２つの二重結合を有するヘテロ芳香族環であり、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールを含み、Ｖ
３
、Ｗ
３
、Ｘ
３
、Ｙ
３
、およびＺ
３
は、独立して、ＣＨまたはＮであることができ、これらの原子のうちの１～３つはＮであり、
JPEG
2025066800000407.jpg
5
160
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ
１５
およびＲ
１６
は、独立して、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、フェニル、または任意選択的にＲ
１８
、もしくはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するＣ
４
－Ｃ
６
複素環式環で置換されたＣ
５
－Ｃ
６
ヘテロアリールであり、
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１９年５月３１日に出願された米国仮出願第６２／８５５，１８５号の優先権を主張し、その主題は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,400 文字）【０００２】
政府資金
本発明は、国立衛生研究所および国立老化研究所によって授与された助成金番号ＲＯ１ＡＧ０３１９０３、および国防総省によって授与されたＷ８１ＸＷＨ－１２－１－０３３１の下で政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
Ｂａｘ誘導性細胞死は、多くの種類の変性疾患の主要な原因である。Ｂａｘは、プログラム細胞死を調節する際に関与する保存されたＢｃｌ－２ファミリーのタンパク質の２１ｋＤａメンバーである。Ｂａｘは、アポトーシスの内在性経路において重要な役割を果たす。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、４つのＢｃｌ－２相同性（ＢＨ）ドメインの存在を特徴とする。抗アポトーシスメンバー（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、およびＭｃｌ－１）は、４つすべてのＢＨドメイン（ＢＨ１～４）を有する。アポトーシス促進性メンバーはさらに、３つのＢＨドメイン（ＢＨ１～３）を含むマルチドメインタンパク質（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、およびＢｏｋ）、またはＢＨ－３ドメインだけを含むＢＨ３のみのタンパク質（例えば、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、およびＰＵＭＡなど）に分けられる。これらのタンパク質が機能して相互作用する分子メカニズムは完全には理解されていないが、アポトーシスにおけるそれらの役割は議論の余地はない。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載の実施形態は、Ｂａｘ媒介性細胞死および／またはアポトーシスを阻害する際に使用するための化合物、ならびにＢａｘ媒介性細胞死および／またはアポトーシスに関連する状態、障害、および／または疾患を治療する際のそれらの使用に関する。本明細書に記載のＢａｘ阻害化合物は、ＭＥＦのＢａｘ誘導性死を阻害するために少なくとも２００ｎＭを必要とする既に報告されているＢａｘ阻害剤と比較して、１ｎＭ～１０００ｎＭでＢａｘ誘導性細胞死（例えば、マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）のＢａｘ誘導性死）を抑制し、１ｎＭ～１０００ｎＭの範囲のＢａｘ結合親和性（Ｋｄ）を有する。
【０００５】
いくつかの実施形態において、Ｂａｘ阻害化合物は、以下の式（Ｉ）：
JPEG
2025066800000002.jpg
59
159
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
は、各々独立して、－Ｈ、アルキル、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、もしくはテトラヒドロフラニルであるか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ
８
は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－ＳＯ
２
－アルキル、または－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－アルキルであり、
Ｒ
３
は、存在しないか、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ
３
、－アルキル、シクロプロピル－Ｏ－アルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ
４
は、－Ｈ、アルキル、シクロプロピル、または－ＣＦ
３
であり、
Ｒ
５
は、存在しないか、－Ｈ、またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ
５
およびそれが結合する窒素原子が、酸素原子で置き換えられ得、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、－ＣＨまたはＮであり、
Ｘ
１
およびＺ
１
は、各々独立して、－ＣＨまたはＮであり、
Ｗ
１
およびＹ
１
は、各々独立して、ＣまたはＮであり、Ｙ
１
がＮであるとき、Ｒ
３
は、存在せず、
Ｘ
２
は、ＯまたはＮであり、Ｘ
２
がＯであるとき、Ｒ
５
は、存在せず、
JPEG
2025066800000003.jpg
4
170
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ
６
は、－Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＳＯ
２
－アルキル、－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－アルキル、－ＣＯＮＨ
２
、－ＣＯＮＨ－アルキル、または－ＣＯＮ（アルキル）
２
であり、
Ｒ
７
は、－Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＳＯ
２
【０００６】
他の実施形態において、式（Ｉ）を有するＢａｘ阻害化合物は、以下の式：
JPEG
2025066800000004.jpg
64
162
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物を含むことができ、式中、
Ｒ
１
およびＲ
２
は、各々独立して、－Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、もしくは３－テトラヒドロフラニルであるか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ
８
は、ハロ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、３－テトラヒドロフラニル、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｏ－Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、－ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキルであり、
Ｒ
３
は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ
３
、－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、シクロプロピル－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＮであり、
Ｒ
４
は、－Ｈ、－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－シクロプロピル、または－ＣＦ
３
であり、
Ｒ
５
は、－Ｈ、または－Ｃ
１－
Ｃ
６
－アルキルであり、
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ
１
およびＲ
２
は、各々独立して、－Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、もしくは３－テトラヒドロフラニルであるか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換されたフェニル環を形成するか、またはＲ
１
はＲ
２
と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、任意選択的に１つもしくは２つのＲ
８
基で置換された、飽和５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を形成する。
【０００８】
他の実施形態において、Ｒ
８
は、ハロ、Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、３－オキセタニル、３－テトラヒドロフラニル、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、－Ｏ－Ｃ
３
－Ｃ
７
－シクロアルキル、－ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＨ
２
ＳＯ
２
－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキルである。
【０００９】
他の実施形態において、Ｒ
３
は、存在しないか、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ
３
、－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、シクロプロピル－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
６
－アルキル、または－ＣＮである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ
４
は、－Ｈ、－Ｃ
１－
Ｃ
６
－アルキル、－シクロプロピル、または－ＣＦ
３
である。
（【００１１】以降は省略されています）

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