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公開番号2025065015
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-17
出願番号2024167563
出願日2024-09-26
発明の名称安定性が改善されたセレコキシブ-アセトアミノフェン配合剤およびその調製方法
出願人ラボラトリオスシラネスソシエダアノニマデカピタルバリアブレ,LABORATORIOS SILANES S.A. DE C.V.
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/415 20060101AFI20250410BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】セレコキシブおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物であって、特に安定であり、2つの有効成分を単一の投与単位で経口投与することができる医薬組成物を提供すること、およびその製造のための最適化されたプロセスを提供すること。
【解決手段】セレコキシブおよびアセトアミノフェンを有効成分とする、即時放出コーティング錠である医薬組成物であり、さらに界面活性剤/湿潤剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、スリップ剤、アルカリ化剤、滑沢剤、コーティング剤およびビヒクルの少なくとも1つを含むことが好ましい。一実施態様において、前記アセトアミノフェンは200mgまたは500mgの量で存在し、前記セレコキシブは200mgの量で存在する、医薬組成物である。
【選択図】図17
特許請求の範囲【請求項１】
セレコキシブおよびアセトアミノフェンを有効成分とする医薬組成物において、前記医薬組成物は即時放出コーティング錠である、医薬組成物。
続きを表示（約 2,300 文字）【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、さらに界面活性剤／湿潤剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、スリップ剤、アルカリ化剤、滑沢剤、コーティング剤およびビヒクルの少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、さらに
・界面活性剤／湿潤剤としてのラウリル硫酸ナトリウム、
・結合剤としてのポリビドン、
・希釈剤としての微結晶セルロース、
・崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、
・スリップ剤としてのコロイド状二酸化ケイ素、
・アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウム、
・滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング系、
・ビヒクルとしての精製水、
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物において、前記アセトアミノフェンは２００ｍｇまたは５００ｍｇの量で存在し、前記セレコキシブは２００ｍｇの量で存在する、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は経口投与可能に適合されている、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
・セレコキシブ２００．００ｍｇ、
・アセトアミノフェン５００．００ｍｇ、
・界面活性剤／湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウム１７．００ｍｇ、
・結合剤としてポリビドン２６．５０ｍｇ、
・希釈剤として微結晶セルロース２９６．５０ｍｇ、
・崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム５０．００ｍｇ、
・スリップ剤としてコロイド状二酸化ケイ素５．００ｍｇ、
・アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウム１００．００ｍｇ、
・滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム５．００ｍｇ、
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング系２４．５０ｍｇ、
・ビヒクルとして精製水０．６３５ｍＬ、
を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
・セレコキシブ２００．００ｍｇ、
・アセトアミノフェン２００．００ｍｇ、
・界面活性剤／湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウム１１．４５ｍｇ、
・結合剤としてポリビドン１０．６０ｍｇ、
・希釈剤として微結晶セルロース１０５．００ｍｇ、
・崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム２８．５０ｍｇ、
・スリップ剤としてコロイド状二酸化ケイ素２．００ｍｇ、
・アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウム５６．８５ｍｇ、
・滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．００ｍｇ、
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング系１２．２５ｍｇ、
・ビヒクルとして精製水０．３１８ｍＬ、
を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１～７のいずれか１項に記載の安定な医薬組成物の製造プロセスであって、
ａ）前記有効成分であるセレコキシブおよびアセトアミノフェンを、少なくとも保湿剤、結合剤、崩壊剤、スリップ剤および希釈剤と約７分間混合するステップと、
ｂ）精製水で湿らせ、ステップａの混合物を造粒するステップと、
ｃ）ステップｂで得られた造粒物を、湿度が約１．８％～２．０％になるまで乾燥させるステップと、
ｄ）結合剤および崩壊剤を加え、約５分間混合するステップと、
ｅ）精製水で湿らせ、２回目の造粒を行うステップと、
ｆ）ステップｅで得られた顆粒を、湿度が約１．３％～１．５％になるまで乾燥させるステップと、
ｇ）前記顆粒のサイズを小さくするステップと、
ｈ）崩壊剤、アルカリ化剤および希釈剤を添加し、約５分間混合するステップと、
ｉ）滑沢剤を添加し、約３分間混合するステップと、
ｊ）ステップｉのコアで得られた前記混合物を圧縮するステップと、
ｋ）ステップｊで得られた前記コアを２．０％のコーティング剤でコーティングするステップと、
を含む、プロセス。
【請求項９】
請求項８記載のプロセスにおいて、
・ステップａで、前記結合剤の総量の５０％、前記崩壊剤の総量の３７．５％および前記希釈剤の総量の３０．０％が混合されるステップと、
・ステップｄで、残りの５０％の前記結合剤および３７．５％の前記崩壊剤を添加するステップと、
・ステップｈで、残りの２５％の前記崩壊剤および残りの７０％の前記希釈剤を添加し、混合するステップと、
を含む、プロセス。
【請求項１０】
請求項８または９に記載のプロセスにおいて、前記保湿剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、前記結合剤はポリビドンであり、前記希釈剤は微結晶セルロースであり、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、前記スリップ剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、前記アルカリ化剤は炭酸水素ナトリウムであり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、コーティング系はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、プロセス。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学の分野に属し、特に、痛みの治療のために、セレコキシブおよびアセトアミノフェンの２つの有効成分を組み合わせて、即時放出および安定性を改善した固形医薬組成物と、それを得ることができ、医薬品中の各薬物の化学的特性を保証し、製品の安定性を保証する製造方法に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
化合物４－［５－（４－メチルフェニル）－３－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－ベンゼンスルホンアミド（以下、セレコキシブと称する）は、１９９５年１１月１４日に公開されたＴＡＬＬＥＹＪＯＨＮＪに対する特許文献１（米国特許第５，４６６，８２３号）で以前に報告されており、その中で１，５－ジアリールピラゾールおよびその塩のグループが記載され、特許請求されている。報告された１，５－ジアリールピラゾール化合物は、炎症関連疾患の治療に有用であると記載されている。当該米国特許はメキシコにも対応するものがあり、それは特許文献２（メキシコ国特許第２００５１６号）であり、その所有者はＧ．Ｄ．ＳＥＡＲＬＥＬＬＣであり、この特許文書では有効成分セレコキシブおよびその薬学的に許容される塩が保護されている。
【０００３】
２００１年６月２８日に公開された特許文献３（メキシコ国特許第２３８７８８号）によると、セレコキシブを含む多くの選択的ＣＯＸ－２阻害薬は疎水性で水溶性が低い。このため、特に治療効果の速やかな発現が望まれる場合、または要求される場合、これを含む経口投与組成物を製剤化することは実際上困難であった。
【０００４】
セレコキシブを効果的に経口投与するための製剤化は、これまでセレコキシブのユニークな物理的および化学的特性、特に溶解性の低さ、凝集性、低嵩密度、低圧縮性などの結晶構造に関連する要因によって複雑であった。セレコキシブは水性媒体に極めて不溶である（したがって、高い浸透性と低い溶解性により、バイオ医薬品分類のグループIIに属する）。さらに、製剤化されていないセレコキシブは、長い凝集針を形成しやすい結晶形態を有している。通常、錠剤を形成するために圧縮されると一枚岩の塊として合体する。他の物質と組み合わせた場合でも、セレコキシブの結晶は他の物質から分離し、組成物の混合中に凝集する傾向があり、その結果、望ましくないセレコキシブの大きな凝集物を含む不均一な組成物が得られる。セレコキシブに関連して記載された様々な問題に対する解決策の必要性に応え、前記特許文献３の特許は、セレコキシブを唯一のＡＰＩとして含む１つまたは複数の二重放出投与単位を含む製剤を提供する。
【０００５】
さらに、メキシコにはセレコキシブを含む様々な市販品がある。例えば、登録所有者はファイザー社で、販売許可番号は０３１Ｍ９９ＳＳＡである。これは、セレコキシブ濃度１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇのカプセルの医薬品形態で販売されている。また、ラボラトリオスシラネスＳ．Ａ．ＤＥＣ．Ｖ．は、医薬品Ｂｉｅｎｕｅｘ（登録商標）の保有者であり、その販売承認番号は１６２Ｍ２０２０ＳＳＡで、セレコキシブ濃度１００ｍｇまたは２００ｍｇのカプセルの医薬品形態で販売されている。
【０００６】
一方、有効成分アセトアミノフェンは、Merck index（非特許文献１：Maryadele J. O'Neil；Patricia Heckelman.第15版。The Royal Society of Chemistry. 2013.)およびウェブサイトの非特許文献２（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1983）
によれば、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド、ｐ－ヒドロキシアセトアニリド、ｐ－アセトアミドフェノール、Ｎ－アセチル－ｐ－アミノフェノール、ｐ－アセチルアミノフェノール、ＡＰＡＰ、またはパラセタモールとしても知られている。さらに、この有効成分は溶解性が高く浸透性が低いため、生物医薬品分類のIII群に属することも言及しておく必要がある。
【０００７】
メキシコには、アセトアミノフェンを含有する様々な市販品がある。例えば、登録所有者がグラクソ・スミスクライン・コンシューマー・ヘルスケアメキシコ、Ｓ．ＤＥＲ．Ｌ．ＤＥＣ．Ｖ．社である基準薬ＭＥＪＯＲＡＬＩＴＯＰＥＤＩＡＴＲＩＣＯ（登録商標）があり、販売承認番号は０１６Ｍ８８ＳＳＡで、８０ｍｇ錠で販売されている。この有効成分については、１９６１年８月２９日に公開されたＷＡＲＮＥＲＬＡＭＢＥＲＴＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬの特許文献４（米国特許第２，９９８，４５０号）が引用でき、Ｎ－アセチル－ｐ－アミノフェノールの製造方法が初めて保護された。２０１８／０７／１３に公開されたＣＨＯＮＧＱＩＮＧＨＩＬＡＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯＬＴＤの特許文献５（中国特許出願第２０１８１０１６６１６９号）では、アセトアミノフェン錠剤は安定性が悪く、長期保存後に本来の特性が低下し、例えば崩壊効果が低下し、溶解性が悪くなることが記載されている。続いて、２０１２／０５／０１に公開されたＴＲＯＩＫＡＡＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＬＩＭＩＴＥＤの特許文献６（メキシコ国特許第３３２００９号）には、化合物ｐ－アセチルアミノフェノールが、発熱、頭痛、およびその他の軽度の痛みを和らげるために使用される鎮痛解熱薬であり、インフルエンザ、風邪、および多くの処方鎮痛薬の主成分であることが記載されている。
【０００８】
以上のことから、セレコキシブとアセトアミノフェンの併用は、鎮痛薬として特に有益であることが示唆されている。なぜなら、両有効成分の併用により得られる鎮痛作用の合計は、それぞれ単独で得られる鎮痛作用よりも大きいからであり、これは各薬剤の異なる作用機序に由来する。一方、セレコキシブはシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）の選択的阻害剤として作用し、プロスタグランジンの合成を低下させる。一方、アセトアミノフェンは、ＣＯＸ３として知られるＣＯＸのアイソフォームを阻害することにより、主に中枢神経系に作用し、疼痛閾値を上昇させるが、この作用機序はまだ完全には解明されていない。アセトアミノフェンの解熱作用は、視床下部の体温調節中枢への直接作用によるものである。２０１５／０１／１５に公開されたＭｏｒｅＰｈａｒｍａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＳ．ｄｅＲＬｄｅＣ．Ｖ．の特許文献７（メキシコ国特許第３６６１１８号）の特許は、アセトアミノフェンとセレコキシブの組み合わせを保護するもので、特定の量で炎症性疼痛に対する鎮痛作用を増強する。具体的には、アセトアミノフェン３７５ｍｇとセレコキシブ５０～７５ｍｇの相乗的な組み合わせであり、動物およびヒトの炎症性疼痛の治療に有用である。このように、特許文献７の特許は、アセトアミノフェンとセレコキシブの相乗効果を示す組み合わせを得ることを目的としており、例えば、胃腸系への悪影響が知られているため、有効成分の投与量を減らすことを目的としている。しかし、医薬品の安定性に影響を及ぼす化学的相互作用を避けるために、医薬品中の各薬剤の特性または化学的属性を維持または確保することには関心が示されていない。
【０００９】
続けて、セレコキシブとアセトアミノフェンの併用について言及した特許文献が他にも存在するが、これらはレオロジーと溶解性の特性が異なる２つの薬物を併用する際の技術的な問題を解決していない。これらの特性は、安定性だけでなく、有効成分の吸収および放出にも支障をきたす可能性がある。これらの文献の一部を以下に紹介する。
【００１０】
２００７年１０月１１日に公開されたＲＥＣＫＩＴＴＢＥＮＣＫＩＳＥＲＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ（ＵＫ）ＬＩＭＩＴＥＤの特許文献８（メキシコ国特許出願公開第２００８／０１２６４３号）は、有効成分としてアセトアミノフェンを２００～８００ｍｇ、カプセル化香料、およびセレコキシブを含むがこれらに限定されない群から選択される第２の鎮痛薬を含む医薬品の錠剤と、当該錠剤を製造するための直接打錠法を特許請求している。
（【００１１】以降は省略されています）

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