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公開番号2025063321
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2025011527,2021552604
出願日2025-01-27,2020-03-03
発明の名称T細胞受容体及びその使用方法
出願人ユニバーシティーヘルスネットワーク
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/12 20060101AFI20250408BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】T細胞受容体及びその使用方法の提供。
【解決手段】本開示は、gp100エピトープ及びそれをコードする核酸分子に結合し得る組換えT細胞受容体に関する。いくつかの実施形態において、この核酸分子は、第2のヌクレオチド配列をさらに含み、この第2のヌクレオチド配列またはこの第2のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性TCRの発現を阻害する。本開示の他の態様は、核酸分子を含むベクター、及び組換えTCR、核酸分子、またはベクターを含む細胞に関する。本開示のさらに他の態様は、これらを使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする対象でがんを治療することを含む。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、前記第２のヌクレオチド配列または前記第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害する、前記第２のヌクレオチド配列と、を含み、
前記抗ｇｐ１００ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと、ヒトｇｐ１００に対する結合について交差競合し、前記アルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、前記ベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、核酸分子。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１９年３月４日出願の米国仮特許出願第６２／８１３，６４７号の優先権利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,900 文字）【０００２】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表の内容（名称：４２８５＿００５ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ，サイズ：５６，５２５バイト；及び作成日：２０２０年３月３日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示の分野
本開示は、ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組み換えＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）及びその使用を提供する。
【背景技術】
【０００４】
免疫療法は、がんを含む様々な疾患との戦いにおける重要なツールとして注目されている。Ｔ細胞療法は、免疫療法の開発の最前線にあり、抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入は、がん患者に臨床反応を誘発することが示されている。多くのＴ細胞療法は、変異した腫瘍抗原を標的としているが、新抗原の大部分は共有されておらず、各患者に固有のものである。
【０００５】
潜在的な非変異抗原は、変異抗原の数を数桁上回っている。共有抗原に由来するＴ細胞エピトープの解明は、がん患者のより大きなコホートが容易に利用できる、効果的かつ安全な養子Ｔ細胞療法の強力な開発を促進し得る。しかし、変異していない抗原の数が非常に多く、ＨＬＡ遺伝子の多型が高いことで、変異していない抗原に対する抗腫瘍Ｔ細胞応答の特異性の包括的な分析が妨げられている場合がある。
【０００６】
本開示は、エピトープに特異的に結合し得る非変異抗原ｇｐ１００及びＴＣＲのための新規なエピトープを提供する。これらの新規エピトープは、特定のＨＬＡ対立遺伝子に関連している。これらの腫瘍反応性ＨＬＡ制限ｇｐ１００ＴＣＲの使用は、特に免疫腫瘍学における抗ｇｐ１００ＴＣＲ遺伝子治療の適用範囲を広げることになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ｇｐ１００ＴＣＲが、ヒトｇｐ１００への結合について、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと交差競合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。
【０００８】
本開示の特定の態様は、（ｉ）ヒトｇｐ１００に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分（「抗ｇｐ１００ＴＣＲ」）をコードする第１のヌクレオチド配列と；（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列であって、この第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドが、内因性ＴＣＲの発現を阻害し、この抗ｇｐ１００ＴＣＲが、アルファ鎖及びベータ鎖を含む参照ＴＣＲと同じヒトｇｐ１００のエピトープまたは重複エピトープに結合し、このアルファ鎖が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、このベータ鎖が配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、第２のヌクレオチド配列と、を含む核酸分子に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗ｇｐ１００ＴＣＲは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるｇｐ１００のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、このエピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｃ＊０６対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０１５対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０３対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０４対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０５対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０６対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０７対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ｃ＊０６：０８６対立遺伝子から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ｃ＊０６：０２対立遺伝子である。
（【００１１】以降は省略されています）

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