特許ウォッチ

公開番号2025063038
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-15
出願番号2024220496,2021535893
出願日2024-12-17,2019-12-18
発明の名称PMEL17に対する抗体及びその結合体
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250408BHJP(有機化学)
要約【課題】有効な抗体薬物結合体治療組成物及び方法としての使用のために、向上された特性を有する抗体、付着方法、及び細胞毒性ペイロードを提供する。
【解決手段】本出願は、抗PMEL17抗体、その抗原結合フラグメント、及びGNAQ/GNA11インヒビタに結合している前記抗体又は抗原結合フラグメントの抗体薬物結合体を開示する。本発明はまた、抗体、抗原結合フラグメント、及び抗体薬物結合体を用いて癌を処置し、又は予防する方法に関する。抗体、抗原結合フラグメント、及び抗体薬物結合体を作製する方法、並びに抗体及び抗原結合フラグメントを診断試薬として用いる方法も本明細書に開示される。
【選択図】図18
特許請求の範囲【請求項１】
ＰＭＥＬ１７に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ａ．配列番号１、４、５又は７の重鎖ＣＤＲ１（相補性決定領域１）、配列番号２、６又は８の重鎖ＣＤＲ２（相補性決定領域２）、及び配列番号３又は９の重鎖ＣＤＲ３（相補性決定領域３）を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１４、１７又は２０の軽鎖ＣＤＲ１（相補性決定領域１）、配列番号１５又は１８の軽鎖ＣＤＲ２（相補性決定領域２）、及び配列番号１６又は１９の軽鎖ＣＤＲ３（相補性決定領域３）を含む軽鎖可変領域；
ｂ．配列番号３３、３６、３７又は３９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４、３８又は４０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号３５又は４１の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号４６、４９又は５２の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７又は５０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号４８又は５１の軽鎖ＣＤＲ３；
ｃ．配列番号５、７、５７又は６０の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５８、６１又は６２の重鎖ＣＤＲ２；配列番号５９又は６３の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号６８、７１又は７４の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号６９又は７２の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号７０又は７３の軽鎖ＣＤＲ３；
ｄ．配列番号７９、８２、８３又は８５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８０、８４又は８６の重鎖ＣＤＲ２；配列番号８１又は８７の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号９２、９５又は９８の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号９３又は９６の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号９４又は９７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｅ．配列番号１０３、１０６、１０７又は１０９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４、１０８又は１１０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１０５又は１１１の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号４９、５２又は１１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７又は５０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１１７又は１１８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｆ．配列番号１２３、１２６、１２７又は１２９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４、１２８又は１３０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１２５又は１３１の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号１３６、１３９又は１４２の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１３７又は１４０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１３８又は１４１の軽鎖ＣＤＲ３；
ｇ．配列番号１２３、１２６、１２７又は１２９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４、１２８又は１３０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１４７又は１４８の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号１５３、１５６又は１５８の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５０又は１５４の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１５５又は１５７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｈ．配列番号１０３、１０６、１０７又は１０９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４、１０８又は１１０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１６３又は１６４の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号４９、５２又は１１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７又は５０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１６９又は１７０の軽鎖ＣＤＲ３；
ｉ．配列番号１７５、１７８、１７９又は１８１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７６、１８０又は１８２の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１７７又は１８３の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号４９、５２又は１１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７又は５０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１８８又は１８９の軽鎖ＣＤＲ３；
ｊ．配列番号１０３、１０６、１０７又は１０９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４、１０８又は１１０の重鎖ＣＤＲ２；配列番号１９４又は１９５の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号４９、５２又は１１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７又は５０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号２００又は２０１の軽鎖ＣＤＲ３；
ｋ．配列番号２０６、２０９、２１０又は２１２の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０７、２１１又は２１３の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２０８又は２１４の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号１５３、１５６又は１５８の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５０又は１５４の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号２１９又は２２０の軽鎖ＣＤＲ３；
ｌ．配列番号２０６、２０９、２１０又は２１２の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２０７、２１１又は２１３の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２２５又は２２６の重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；配列番号１３６、１３９又は１４２の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１３７又は１４０の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号２３１又は２３２の軽鎖ＣＤＲ３；
ｍ．配列番号２０６、２０９、２１０又は２１２のＨＣＤＲ１、配列番号２０７、２１１又は２１３のＨＣＤＲ２、及び配列番号２３７又は２３８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２４３、２４５又は２４７のＬＣＤＲ１、配列番号４７又は５０のＬＣＤＲ２、及び配列番号２４４又は２４６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｎ．配列番号２０６、２０９、２１０又は２１２のＨＣＤＲ１、配列番号２０７、２１１又は２１３のＨＣＤＲ２、及び配列番号２５２又は２５３のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖可変領域；並びに配列番号１５３、１５６又は１５８のＬＣＤＲ１、配列番号５０又は１５４のＬＣＤＲ２、及び配列番号２５８又は２５９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
ｏ．配列番号１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６の軽鎖ＣＤＲ３；
ｐ．配列番号４の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１４の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６の軽鎖ＣＤＲ３；
ｑ．配列番号５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１７の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ３；
ｒ．配列番号７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号９の重鎖ＣＤＲ３、配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６の軽鎖ＣＤＲ３；
ｓ．配列番号３３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｔ．配列番号３６の重鎖ＣＤＲ１、配列番号３４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｕ．配列番号３７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号３８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５１の軽鎖ＣＤＲ３；
ｖ．配列番号３９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号４０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号４１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号５２の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号４８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｗ．配列番号５７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号５９の重鎖ＣＤＲ３、配列番号６８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７０の軽鎖ＣＤＲ３；
ｘ．配列番号６０の重鎖ＣＤＲ１、配列番号５８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号５９の重鎖ＣＤＲ３、配列番号６８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号６９の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７０の軽鎖ＣＤＲ３；
ｙ．配列番号５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６１の重鎖ＣＤＲ２、配列番号５９の重鎖ＣＤＲ３、配列番号７１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７２の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ３；
ｚ．配列番号７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号６２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号６３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号７４の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号７２の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号７０の軽鎖ＣＤＲ３；
ａａ．配列番号７９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号８１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号９２の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９３の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９４の軽鎖ＣＤＲ３；
ｂｂ．配列番号８２の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号８１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号９２の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９３の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９４の軽鎖ＣＤＲ３；
ｃｃ．配列番号８３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号８１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号９５の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９６の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｄｄ．配列番号８５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号８６の重鎖ＣＤＲ２、配列番号８７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号９８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９６の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号９４の軽鎖ＣＤＲ３；
ｅｅ．配列番号１０３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号１１７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｆｆ．配列番号１０６の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｇｇ．配列番号１０７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１０５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｈｈ．配列番号１０９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１１１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号５２の軽鎖ＣＤＲ１配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１１７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｉｉ．配列番号１２３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１３７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１３８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｊｊ．配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１３７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１３８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｋｋ．配列番号１２７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１２５の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１３９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１４１の軽鎖ＣＤＲ３；
ｌｌ．配列番号１２９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１３０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１３１の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１４２の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１３８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｍｍ．配列番号１２３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１４７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１５３の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５４の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５５の軽鎖ＣＤＲ３；
ｎｎ．配列番号１２６の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１４７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１５３の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１５４の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５５の軽鎖ＣＤＲ３；
ｏｏ．配列番号１２７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１２８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１４７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１５６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５７の軽鎖ＣＤＲ３；
ｐｐ．配列番号１２９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１３０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１４８の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１５８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１５５の軽鎖ＣＤＲ３；
ｑｑ．配列番号１０３の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１６３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６９の軽鎖ＣＤＲ３；
ｒｒ．配列番号１０６の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０４の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１６３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６９の軽鎖ＣＤＲ３；
ｓｓ．配列番号１０７の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１０８の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１６３の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１７０の軽鎖ＣＤＲ３；
ｔｔ．配列番号１０９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１１０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１６４の重鎖ＣＤＲ３、配列番号５２の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１６９の軽鎖ＣＤＲ３；
ｕｕ．配列番号１７５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７６の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｖｖ．配列番号１７８の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１７６の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１６の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４７の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８８の軽鎖ＣＤＲ３；
ｗｗ．配列番号１７９の重鎖ＣＤＲ１、配列番号１８０の重鎖ＣＤＲ２、配列番号１７７の重鎖ＣＤＲ３、配列番号４９の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号１８９の軽鎖ＣＤＲ３；
続きを表示（約 2,600 文字）【請求項２】
ＰＭＥＬ１７に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ａ．配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ．配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ．配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ．配列番号４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ．配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ．配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ．配列番号１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ．配列番号１３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ．配列番号１４９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ．配列番号１６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ．配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ．配列番号１９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２０２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ．配列番号２１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ．配列番号２２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ．配列番号２３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；又は
ｐ．配列番号２５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
ＰＭＥＬ１７に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ａ．配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ．配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｃ．配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｄ．配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｅ．配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｆ．配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｇ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１２１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｈ．配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１４５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｉ．配列番号１５１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｊ．配列番号１６７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｋ．配列番号１８６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｌ．配列番号１９８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２０４のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｍ．配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｎ．配列番号２２９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｏ．配列番号２４１のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は
ｐ．配列番号２５６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ以上のシステイン置換を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖のＳ１５２Ｃ、Ｓ３７５Ｃ、又はＳ１５２Ｃ及びＳ３７５Ｃの両方から選択される１つ以上のシステイン置換を含み、前記位置は、ＥＵ体系に従ってナンバリングされる、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
モノクローナル抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
式（Ｃ）
Ａｂ－（Ｌ
Ａ
－（Ｄ）
ｎ
）
ｙ
（Ｃ）
（式中、
Ｄは、ＧＮＡＱインヒビタ、ＧＮＡ１１インヒビタ又はＧＮＡＱ及びＧＮＡ１１のインヒビタであり；
Ａｂは、ヒトＰＭＥＬ１７タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり；
Ｌ
Ａ
は、リンカーであり；
ｎは、１、２、３又は４であり、
ｙは、１、２、３又は４である）
を含む、抗体薬物結合体。
【請求項８】
前記ｎは、１である、請求項７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項９】
前記ｙは、約１から約４である、請求項７又は８に記載の抗体薬物結合体。
【請求項１０】
前記リンカーは、開裂性リンカー又は非開裂性リンカーである、請求項７～９のいずれか一項に記載の抗体薬物結合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によって全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年１２月６日に作成され、ＰＡＴ０５８３５９－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、２８５，２５３バイトのサイズである。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本発明は、一般に、抗ＰＭＥＬ１７抗体、又はそのフラグメント、その結合体、例として、そのＧＮＡＱ／ＧＮＡ１１インヒビタ結合体、及び癌の処置又は予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＭＥＬ１７（ｇｐ１００及びＳＩＬＶとも称される）は、メラニン細胞によって産生され、メラニン合成に関与するＩ型１回膜貫通タンパク質である。ＰＭＥＬ１７は、その成熟の間、細胞表面において一過的に発現されてからメラノソームにトラフィキングされ、そこでＰＭＥＬ１７が種々のドメインに分解され、それらは多量体化して線維状シートを形成する。次いで、そのようなパターンは、メラニンを捕捉するための支持体として機能する。メラノソームＰＭＥＬ１７発現は、系統癌遺伝子のＭＩＴＦによって調節され、種々の原発性及び転移性の皮下及びブドウ膜黒色腫において上方調節されることが見出された。ＰＭＥＬ１７の一過的細胞表面発現及び後続の内在化によって、それは黒色腫の処置のための抗体薬物結合体（ＡＤＣ）の開発に好適な標的となる。
【０００４】
ＰＭＥＬ１７及び癌
ＰＭＥＬ１７は、その成熟の間、プロタンパク質転換酵素によって大幅にプロセシングされる。タンパク質はＶ４６７／Ｋ４６８間で開裂され、ジスルフィド架橋を介して維持されると考えられる２つのサブドメイン、Ｎ末端におけるＭα及びＣ末端におけるＭβを形成する。一部のＰＭＥＬ１７分子は、ゴルジ装置を出た後、細胞表面において一過的に発現される。次いで、ほとんどのＰＭＥＬ１７は、さらなる成熟のためにメラニン細胞に再指向される一方、一部のＰＭＥＬ１７は削減されると考えられる。追加の酵素的開裂後、ＰＭＥＬ１７は種々のドメインに分解され、それらは再組織化し、メラニンが重合する線維状シートを形成する（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００５】
ＰＭＥＬ１７は、黒色腫の処置のための潜在的な治療標的を構成する。ＰＭＥＬ１７は、ｍＲＮＡ発現研究によって観察される通り黒色腫における系統癌遺伝子のＭＩＴＦの直接的な転写標的である（非特許文献３）。ＰＭＥＬ１７発現は、メラニン細胞系統、例として、皮膚メラニン細胞、毛球メラニン細胞、網膜色素上皮、色素性毛様体上皮、及びおそらく網膜中の脈絡膜メラニン細胞に制限される。ＰＭＥＬ１７は、メラニン細胞系統腫瘍、例えば、皮下及びブドウ膜黒色腫においても高度に発現される。対照的に、ｍＲＮＡ研究は、ＰＭＥＬ１７発現が他の腫瘍タイプ及び正常組織に限定されることを実証している（非特許文献４）。加えて、ＰＭＥＬ１７を標的化するＡＤＣ及びＩｍｍＴＡＣ化合物は、インビボ及びインビトロで黒色腫の殺傷を特異的に誘導することが既に記載されており、臨床試験において現在評価されている（非特許文献５）。
【０００６】
ＧＮＡＱ／ＧＮＡ１１及び癌
ＧＮＡＱ及びＧＮＡ１１遺伝子は、ほぼユビキタスに発現され、活性グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合状態及び不活性グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）結合状態間をサイクルさせる二元分子スイッチとして作用するヘテロ三量体Ｇタンパク質Ｇｑ／１１のアルファサブユニットをコードする。ＧＴＰ結合Ｇαｑ及びＧα１１は、ホスホリパーゼＣのβ－アイソフォームを活性化させ、それがセカンドメッセンジャーＩＰ３及びＤＡＧの生成を介して多数のシグナル伝達経路を誘発する。シグナリング終結は、それらのＧαタンパク質の固有のＧＴＰアーゼ活性によって媒介されるＧＴＰ加水分解によって誘発される。Ｇｑ及びＧ１１は、広範な生理学的機能、例として、血小板活性化、心筋肥大、及び平滑筋緊張に関与することが示されている。
【０００７】
ＧＮＡＱ又はＧＮＡ１１のいずれかの発癌突然変異は、ブドウ膜黒色腫（ＵＭ）の症例の最大９０％で、及び皮膚黒色腫の約２～３％で生じる。これらの突然変異のおおよそ９５％は、Ｒａｓ様ドメイン中のコドン２０９（Ｑ２０９）に影響し、ＧＴＰアーゼ活性の完全な又は部分的な損失及びそれによってＧＮＡＱ／１１のその活性状態への固定をもたらす。Ｑ２０９ＧＮＡＱ／１１は、複数の経路、例として、ＰＫＣ／ＭＡＰＫ、Ｒｈｏ／Ｒａｃ、β－カテニン、及びＹＡＰの活性化を誘発することによってメラニン細胞を形質転換する優先的な作用癌遺伝子である。ＰＫＣ／ＭＡＰＫ経路はＧＮＡＱ媒介発癌に対する１つの寄与因子として示されているが、複数の一連の証拠は、突然変異ＧＮＡＱ／１１がＵＭ腫瘍発生において同様に役割を果たす可能性が高い追加の経路（すなわち、ＹＡＰ、β－カテニン）を支配することを示唆している。興味深いことに、ＧＮＡＱ中の別の体細胞活性化突然変異（Ｒ１８３Ｑ）は近年、毛細血管奇形（ポートワイン斑）、並びに脈絡膜及び軟髄膜血管奇形によって特徴付けられる神経皮膚障害のスタージ・ウェーバー症候群（ＳＷＳ）の原因であることが記載された。したがって、ＧＮＡＱ及びＧＮＡ１１は、ブドウ膜及び皮膚黒色腫の処置のための潜在的な治療標的を構成する。
【０００８】
抗体薬物結合体
抗体薬物結合体（「ＡＤＣ」）は、癌の処置における細胞毒性剤の局所送達に用いられている（例えば、非特許文献６参照）。ＡＤＣは、最小の毒性で最大有効性を達成することができる薬物部分の標的化送達を可能とする。ＡＤＣは、治療介入のために標的化される細胞に結合する能力について選択され、細胞増殖抑制又は細胞毒性活性について選択される薬物に結合している抗体を含む。それによって、標的化される細胞に対する抗体の結合が薬物をその治療効果が必要とされる部位に送達する。
【０００９】
標的化される細胞、例えば、癌細胞を認識し、それに選択的に結合する多くの抗体が、ＡＤＣにおける使用について開示されている。ＡＤＣに関する集中的な研究にかかわらず、目的の特定の標的に対する抗体結合は、ＡＤＣ用途における成功を予測するために十分でない。ＡＤＣの治療有効性に（標的固有特徴の他に）影響し得る因子の例として、カスタム化された微調整を必要とする種々の態様、例えば、標的媒介動態（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）（ＴＭＤＤ）と有効性を推進する曝露とのバランスとしての最適な抗体親和性、Ｆｃ媒介機能（抗体依存性細胞媒介細胞毒性、ＡＤＣＣ）の評価、結合（部位特異的又は部位特異的でない）の方法、それぞれの抗体に結合する薬物／ペイロード分子の比（「ＤＡＲ」又は「薬物抗体比」）、リンカーの開裂性又は安定性、ＡＤＣの安定性、並びにＡＤＣの凝集傾向が挙げられる。
【００１０】
有効なＡＤＣ治療組成物及び方法としての使用のために向上された特性を有する抗体、付着方法、及び細胞毒性ペイロードが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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