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公開番号2025062611
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-14
出願番号2025006913,2021557228
出願日2025-01-17,2020-03-24
発明の名称T細胞受容体及びその使用方法
出願人ユニバーシティーヘルスネットワーク
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/12 20060101AFI20250403BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】チロシナーゼエピトープ、MAGA-A1エピトープ、MART1エピトープ、MAGE-A3エピトープ、またはSSX2エピトープ及びそれらをコードする核酸分子に結合し得る組換えT細胞受容体を提供すること。
【解決手段】いくつかの実施形態において、この核酸分子は、第2のヌクレオチド配列をさらに含み、この第2のヌクレオチド配列またはこの第2のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性TCRの発現を阻害する。本開示の他の態様は、核酸分子を含むベクター、及び組換えTCR、核酸分子、またはベクターを含む細胞に関する。本開示のさらに他の態様は、これらを使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、がんの治療を必要とする対象でがんを治療することを含む。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１９年３月２５日出願の米国仮特許出願第６２／８２３，４８７号の優先権利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
電子的に提出された配列表の内容（名称：４２８５＿００８ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、サイズ：６９，６３８バイト、及び作成日：２０２０年３月２３日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、チロシナーゼ、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ１、ＭＡＧＥ－Ａ３、及びＳＳＸ２からなる群から選択される標的ヒトタンパク質に特異的に結合する組換えＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）及びそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００４】
免疫療法は、がんを含むさまざまな病気との戦いにおける重要なツールとして現れてきた。Ｔ細胞療法は免疫療法の開発の最前線にあり、抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入はがん患者に臨床反応を誘発することが示されている。多くのＴ細胞療法は変異した腫瘍抗原を標的としているが、新抗原の大部分は共有されておらず、各患者にとって固有である。
【０００５】
潜在的な非変異抗原は、変異抗原の数を数桁上回っている。共有抗原に由来するＴ細胞エピトープの解明は、がん患者のより大きなコホートが容易に利用できる、効果的かつ安全な養子Ｔ細胞療法の強力な開発を促進し得る。しかし、変異していない抗原の数が非常に多く、ＨＬＡ遺伝子の多型が高いことで、変異していない抗原に対する抗腫瘍Ｔ細胞応答の特異性の包括的な分析が妨げられている場合がある。
【０００６】
本開示は、エピトープに特異的に結合し得る非変異抗原であるチロシナーゼ、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ１、ＭＡＧＥ－Ａ３、及びＳＸＸ２、ならびにＴＣＲのための新規なエピトープを提供する。これらの新規エピトープは、特定のＨＬＡ対立遺伝子に関連している。これらの腫瘍反応性ＨＬＡ制限ＴＣＲの使用は、特に免疫腫瘍学におけるＴＣＲ遺伝子治療の適用範囲を広げる可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示の特定の態様は、標的ヒトタンパク質に特異的に結合する（ｉ）組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分をコードする第１のヌクレオチド配列、及び（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列を含む核酸分子に関する。ここで、第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性ＴＣＲの発現を阻害する。ここで、（ａ）標的ヒトタンパク質はチロシナーゼ（「抗チロシナーゼＴＣＲ」）であり、抗チロシナーゼＴＣＲは、ヒトチロシナーゼへの結合について参照抗チロシナーゼＴＣＲと交差競合し、参照抗チロシナーゼＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ１（「抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲは、ヒトＭＡＧＥ－Ａ１への結合について参照抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲと交差競合し、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）標的ヒトタンパク質はＭＡＲＴ１（「抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲは、ヒトＭＡＲＴ１への結合について参照抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲと交差競合し、参照抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｄ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ３（「抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲは、ヒトＭＡＧＥ－Ａ３への結合について参照抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲと交差競合し、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含み、または（ｅ）標的ヒトタンパク質はＳＳＸ２（「抗ＳＳＸ２ＴＣＲ」）であり、抗ＳＳＸ２ＴＣＲは、ヒトＳＳＸ２への結合について参照抗ＳＳＸ２ＴＣＲと交差競合し、参照抗ＳＳＸ２ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含む。
【０００８】
本開示の特定の態様は、標的ヒトタンパク質に特異的に結合する（ｉ）組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合部分をコードする第１のヌクレオチド配列、及び（ｉｉ）第２のヌクレオチド配列を含む核酸分子に関する。ここで、第２のヌクレオチド配列または第２のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、内因性ＴＣＲの発現を阻害する。ここで、（ａ）標的ヒトタンパク質はチロシナーゼ（「抗チロシナーゼＴＣＲ」）であり、抗チロシナーゼＴＣＲは、参照抗チロシナーゼＴＣＲと同じエピトープまたはヒトチロシナーゼの重複エピトープに結合し、参照抗チロシナーゼＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ１（「抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲは、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲと同じエピトープまたはヒトＭＡＧＥ－Ａ１の重複エピトープに結合し、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）標的ヒトタンパク質はＭＡＲＴ１（「抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲは、参照抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲと同じエピトープまたはヒトＭＡＲＴ１の重複エピトープに結合し、参照抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲはアルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｄ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ３（「抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲ」）であり、抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲは、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲと同じエピトープまたはヒトＭＡＧＥ－Ａ３の重複エピトープに結合し、参照抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号３２に示されるアミノ酸配列を含み、または（ｅ）標的ヒトタンパク質はＳＳＸ２（「抗ＳＳＸ２ＴＣＲ」）であり、抗ＳＳＸ２ＴＣＲは、参照抗ＳＳＸ２ＴＣＲと同じエピトープまたはヒトＳＳＸ２の重複エピトープに結合し、参照抗ＳＳＸ２ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖を含み、アルファ鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号４２に示されるアミノ酸配列を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、（ａ）抗チロシナーゼＴＣＲは、配列番号５１に示されるアミノ酸配列からなるチロシナーゼのエピトープに結合し、（ｂ）抗ＭＡＧＥ－Ａ１ＴＣＲは、配列番号５２に示されるアミノ酸配列からなるＭＡＧＥ－Ａ１のエピトープに結合し、（ｃ）抗ＭＡＲＴ１ＴＣＲは、配列番号５３に示されるアミノ酸配列からなるＭＡＲＴ１のエピトープに結合し、（ｄ）抗ＭＡＧＥ－Ａ３ＴＣＲは、配列番号５４に示されるアミノ酸配列からなるＭＡＧＥ－Ａ３のエピトープに結合し、または（ｅ）抗ＳＳＸ２ＴＣＲは、配列番号５５に示されるアミノ酸配列からなるＳＳＸ２のエピトープに結合する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、エピトープは、ＨＬＡクラスＩ分子と複合体を形成している。いくつかの実施形態において、ＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子である。いくつかの実施形態では、（ａ）標的ヒトタンパク質はチロシナーゼであり、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｃ＊０５対立遺伝子であり、（ｂ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ１であり、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｂ＊０７対立遺伝子であり、（ｃ）標的ヒトタンパク質はＭＡＲＴ１であり、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｂ＊１８対立遺伝子であり、（ｄ）標的ヒトタンパク質はＭＡＧＥ－Ａ３であり、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｂ＊１８対立遺伝子であり、または（ｅ）標的ヒトタンパク質はＳＳＸ２であり、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ａ＊０２対立遺伝子である。
（【００１１】以降は省略されています）

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