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公開番号2025060858
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024229650,2023169827
出願日2024-12-26,2019-07-29
発明の名称血管磁気共鳴画像法による認知症の診断
出願人ノースイースタンユニバーシティ
代理人個人
主分類A61B 5/055 20060101AFI20250403BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象におけるアルツハイマー病および関連する認知症(ADRD)の発症または進行の可能性を診断する方法が提供される。
【解決手段】この方法では、対象の脳の定量的脳血液量(qCBV)マップに基づいて、脳のさまざまな部位での血管新生の変化を判断する必要がある。qCBVは、脳の1以上の定量的超短エコー時間造影(quantitative ultrashort time-to-echo contrast-enhanced)(QUTE-CE)MRI画像から得られる。ADRDの対象を処置する方法が提供される。アルツハイマー病の発症と進行の診断マーカーも提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象におけるアルツハイマー病または関連認知症（ＡＤＲＤ）の発症または進行を診断する方法であって、
（ａ）前記対象の脳の１以上の定量的超短エコー時間造影（quantitative ultrashort time-to-echo contrast-enhanced）（ＱＵＴＥ－ＣＥ）ＭＲＩ画像を得るステップ、
（ｂ）前記画像から前記対象の脳の定量的脳血液量（ｑＣＢＶ）マップを作成するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた前記ｑＣＢＶマップと正常な脳を表す所定のｑＣＢＶマップとの比較に基づいて、前記対象の脳における血管新生過多の部位および血管新生過少の部位を決定するステップ、および
（ｄ）血管新生過多および血管新生過少部位の分析に基づいて、対象のＡＤＲＤの発症またはＡＤＲＤの進行の可能性を診断するステップ、
を含む、前記方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
ステップ（ｄ）において、血管新生過少部位と比較して血管新生過多部位の数が多いことは、ＡＤＲＤの発症が前記対象において起こったことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）において、血管新生過多部位と比較して血管新生過少部位の数が多いことは、ＡＤＲＤの進行が前記対象において起こったことを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
後の時点で前記方法を繰り返すことをさらに含み、ここで、後の時点においてステップ（ｄ）で見出される血管新生過少部位の数または広がりの減少は、前記対象におけるＡＤＲＤの進行を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
後の時点で前記方法を繰り返すことをさらに含み、ここで、後の時点においてステップ（ｄ）で見出される血管新生過多部位の数または広がりの増加は、前記対象におけるＡＤＲＤの進行を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
血管新生過少および／または血管新生過多が、微小血管系、毛細血管密度、または平均血管分布の測定に基づいて決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＡＤＲＤの進行が前記対象において示され、ここで、血管新生過少および／または血管新生過多の程度が前記対象におけるＡＤＲＤの進行の程度を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記血管新生過多が、腹側被蓋部位、痂皮線状、網状被蓋核、痂皮核、ハベヌラ核、正中縫線核、背内側被蓋野、背内側縫線、背側縫線、橋核、縫線マグナス、腹側海馬台、運動三叉神経核、錐体のコプラ、橋網状核尾側、橋網状核口腔、台形体、海馬台背側、傍小脳脚核、網状核中脳、脳梁膨大後部尾側皮質、脚橋被蓋被蓋野、赤核、青班下核、ＰＣＲｔ、下丘、顔面核、第９小脳小葉、巨大細胞網状核、三叉神経主感覚核、嗅内皮質、三叉神経根、視覚１皮質、第１０小脳小葉、縁前方皮質、プレクネイフォーム核、下辺縁皮質、上丘、孤立性管核、および中脳水道周囲灰白質視床からなる群から選択される前記対象の脳の１以上の部位にある、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記血管新生過少が、腹側被蓋部位、痂皮線状、網状被蓋核、痂皮核、ハベヌラ核、正中縫線核、背内側被蓋領域、背側縫線、橋核、縫線マグナス、腹側海馬台、運動三叉神経核、錐体のコプラ、橋網状核尾側、橋網状核口腔、台形体、海馬台背側、傍小脳脚核、網状核中脳、脳梁膨大後部尾側皮質、脚橋被蓋被蓋野、赤核、青班下核、ＰＣＲｔ、下丘、顔面核、第９小脳小葉、巨大細胞網状核、三叉神経主感覚核、嗅内皮質、三叉神経根、視覚第１皮質、第１０小脳小葉、縁前方皮質、プレクネイフォーム核、下辺縁皮質、上丘、孤立性管核、および中脳水道周囲灰白質視床からなる群から選択される前記対象の脳の１以上の部位にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記血管新生過多が、室傍核、腹側海馬台、背側縫線、視覚第２皮質、背内側被蓋野、下丘、運動三叉神経核、１次体性感覚皮質幹、三角形の中隔核、腹側内側線条体、外側視索前野からなる群から選択される前記対象の脳の１以上の部位にある、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
この出願は、２０１８年７月２７日に出願された「血管磁気共鳴画像法による認知症の診断」と題された米国仮出願、第６２／７１１，２５１号の３５条ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
連邦政府が後援する研究または開発に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号ＥＢ０１３１８０ａの下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
加齢に伴う認知症は世界的な健康問題であり、世界中で５，０００万人以上が罹患しており、推定費用は８，１８０億ドルを超えている（ＷＨＯファクトシート、認知症、２０１７年）。認知症は、米国だけで８００万人以上の高齢者に影響を及ぼし、総費用は２，７７０億ドルに上る（アルツハイマー病ＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ、２０１８年）。加齢に伴い、認知症の最大の原因として評価されている変性脳障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）のリスクが発生する（Wilson, R. S. et al., 2012; Barker, W. W. et al., 2002）。老化はまた、認知症の２番目の主要な原因であると伝統的に考えられている脳血管疾患のリスクを伴う（Banerjee, G et al.、2015; Roman, GC et al.、2004）。しかし、脳血管疾患がＡＤの神経変性と認知症に重要な役割を果たしているという証拠が蓄積され（Schneider, JA et al., 2007; Wharton、S. B. et al2011）、高齢者の認知症の最も一般的な形態である可能性がある（Gorelick, P. B. et al., 2011; Roman, G. C. et al. 2001）。脳血管疾患はＡＤの病態生理学における重要な要因である可能性があるため、この区別は重要である（Kalaria, R. N & Ballard, C., 1999）。したがって、脳血管疾患の早期発見と治療は、加齢に伴うＡＤのリスクを減らす可能性がある。認知症とＡＤの初期のバイオマーカーは、現在の米国の人口を２０２５年から２０５０年まで年間１２７．２億ドルから９２５．６億ドルも節約する可能性がある（アルツハイマー病ＦａｃｔｓａｎｄＦｉｇｕｒｅｓ、２０１８年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＡＤを支える正確な生化学的メカニズムはまだ解明されていない。したがって、ＡＤおよび関連する形態の認知症の診断、予後、および処置のための定量的で信頼性の高い生理学的バイオマーカーを開発するという切実な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書で提供されるのは、対象におけるアルツハイマー病および関連認知症（ＡＤＲＤ）の発症または進行の可能性を診断する方法である。この方法では、測定技術を使用して、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の超短エコー時間（ultra-short time-to-echo）（ＵＴＥ）パルスシーケンスと血管内造影剤を使用して、脳全体の血管分布を定量化する。この技術により、脳の解剖学的部位の単位体積あたりの血液量を測定できる。これにより、脳の特定の解剖学的部位が血管新生過多であるか血管新生過少であるかを判断できる。本明細書に提示される技術の一側面によれば、血管新生過少部位と比較して血管新生過多部位の数が多いことは、ＡＤＲＤの発症の可能性が高いことを示している。血管新生過多部位と比較して血管新生過少部位の数が多いことは、ＡＤＲＤの進行の可能性が高いことを示している。本技術の別の側面においては、血管新生過少部位よりも脳の血管新生過多部位の量が多いことは、ＡＤＲＤの発症の可能性が高いことを示し、一方、血管新生過多部位よりも血管新生過少部位の量が多いことは、ＡＤＲＤの進行の可能性が高いことを示している。さらに他の側面においては、血管新生過多部位と血管新生過少部位との比率の増加は、ＡＤＲＤの発症の可能性の増加を示し、一方、この比率の減少は、ＡＤＲＤの進行の可能性の増加を示す。同様に、技術の他の側面においては、正常な対象と比較した血管新生の増加は、ＡＤＲＤの発症の可能性の増加を示し、一方、正常な対象と比較した血管新生過少の増加は、ＡＤＲＤの進行の可能性の増加を示す。さらに、この手法を使用した動的測定は、脳部位の接続性を決定する目的で生理学的血液量変調の正常な振動を観察するために短い時間スケールを利用するか、神経機能変調、例えば低酸素症後の血液量の測定を提供することによって実行でき、これにより、脳血管反応性（ＣＶＲ）を評価するために血管予備能を得ることができる。また、ＡＤＲＤの発症および進行のための診断マーカーも本明細書で提供される。
【０００６】
この測定技術を使用して、疾患発症前（年令７ケ月）のＡＤＲＤのＡＰＯＥ４前臨床ラットモデルで血管新生過多の傾向が観察された。この傾向は主に微小血管系に関連しており、毛細血管または小血管の密度の増加が認知症の代謝機能不全の対処メカニズムである可能性があることを示唆している。ＡＤＲＤのＡＰＯＥ４前臨床ラットモデルでは、小血管（微小血管系または毛細血管密度）だけでなく平均血管性（計算に大きな血管を含む）の両方の観点から、血管新生過少の傾向が（２歳のラットで）観察された。これらの観察結果は、ヒトＡＰＯＥ４キャリアがＡＤＲＤ発症前に過灌流を示し、ＡＤＲＤ発症後に低灌流が観察されたヒトＭＲＩ研究の証拠と一致している（Kim, SM et al., 2013）。
【０００７】
空気が９５％空気および５％ＣＯ
２
で置換されている呼吸モデルにおけるＣＯ
２
の負荷において、ＡＤのラットＡＰＯＥ４モデルにおける応答は、解剖野生型（ＷＴ）よりも実質的に有意であった（約１７４分の９５の解剖部位対有意な変化ｐ＜０．０５を伴う２５／１７４部位）。
【０００８】
ＣＯ
２
の負荷は、ＡＤＲＤのＡＰＯＥ４遺伝子改変ラットモデルで永続的な応答を生み出した。ＡＰＯＥ４＋ラットはほとんどすべてで回復しなかったのに対し、ＷＴのラットは、ＣＯ
２
負荷からほとんどすぐに回復した。さらに、負荷を再適用すると、ＡＰＯＥ４＋ラットで応答が拡大された（現在、約１２５／１７４部位が大幅に異なり、ｐ＜０．０５）が、ＷＴ応答は約２０／１７４部位のみであった。したがって、過敏感反応は２歳のＡＰＯＥ４＋ラットで発見された。ヒトの痴呆前症または痴呆の最新の段階では、モヤモヤ病に見られるように、血管予備能がすでに安静時に利用されている場合、低酸素の負荷は血管系の拡張をもたらさない可能性があると予想できる。予備能が絶えず利用されているので、大量の血管新生過多を含むが、ＣＶＲは低いことが知られている。
【０００９】
解剖学的部位ごとなどの微小血管系および平均血管分布測定のパターンを使用して、正常な老化の統計的分散を特定することができる。血管の進行は、脳の解剖学的部位ごとに定量的に評価できる。したがって、特定の脳部位の血管病態生理学およびＡＤＲＤにおけるそれらの役割を評価することができる。部位の定量化により、ネットワークレベルの分析も可能になる。平均血管分布は、単純に関心部位（ＲＯＩ）の平均として計算され、各ＲＯＩの分布モードは微小血管分布の代用として使用できる。
【００１０】
疾患の発症から進行までの血管新生過多から血管新生過少の傾向は、これまで実証されていない。ここでの血管新生過多から血管新生過少の傾向の実証は、前述の測定技術を使用することによって部分的に可能になる。認知症の血管の病因はこれまでほとんど理解されておらず、本明細書において説明する傾向は、認知症の６０～７０％を占めるＡＤＲＤの早期発見、または一般的な認知症の早期発見のための新しいバイオマーカーを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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