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公開番号2025041791
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024226350,2022209445
出願日2024-12-23,2016-06-28
発明の名称抗CD123抗体、ならびにその複合体及び誘導体
出願人イミュノジェン・インコーポレーテッド
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250318BHJP(有機化学)
要約【課題】B細胞悪性腫瘍などの疾患を診断し、治療するための、CD123抗原(インターロイキン3受容体のa鎖またはIL-3Ra)に結合する免疫複合体を提供する。
【解決手段】抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)ヒトCD123/IL3-Rα抗原のアミノ酸101～346内のエピトープを結合し、及び
(b)抗原陽性TF-1細胞のIL3依存性増殖を阻害する、前記抗体またはその抗原結合断片である、
抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）ヒトＣＤ１２３／ＩＬ３－Ｒα抗原のアミノ酸１０１～３４６内のエピトープを結合し、及び
（ｂ）抗原陽性ＴＦ－１細胞のＩＬ３依存性増殖を阻害する、前記抗体またはその抗原結合断片。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１５年６月２９日出願の米国特許仮出願第６２／１８６，１６１号、２０１６年５月１８日出願の米国特許仮出願第６２／３３８，２０３号、及び２０１６年６月７日出願の米国特許仮出願第６２／３４６，７３０号の出願日の利益を主張する。上述の関連出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
本発明は概して、抗体、その抗原結合断片、ポリペプチド、及びＣＤ１２３抗原（インターロイキン３受容体のα鎖またはＩＬ－３Ｒα）に結合する免疫複合体に関する。本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍などの疾患を診断し、治療するためのこのようなＣＤ１２３結合分子を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ１２３（インターロイキン３受容体α、ＩＬ－３Ｒα）は、インターロイキン３受容体（ＩＬ－３Ｒ）複合体の一部である、４０ｋＤａの分子である。サイトカイン、インターロイキン３（ＩＬ－３）は、赤血球性、骨髄球性及びリンパ球性前駆細胞内に多能性幹細胞の初期分化を引き起こす。ＣＤ１２３は、ＣＤ３４
＋
決定済み前駆細胞に発現するが、通常のＣＤ３４
＋
／ＣＤ３８
－
造血幹細胞（ＨＳＣ）によるものではない。ＣＤ１２３は、好塩基球、肥満細胞、形質細胞様樹状細胞によって発現され、単核細胞、マクロファージ及び好酸球によっていくらか発現され、好中球及び巨大核細胞によって低発現される、または発現されない。いくつかの非造血組織（例えば胎盤、精巣のライディッヒ細胞、特定の脳細胞成分及びいくつかの内皮細胞）も、ＣＤ１２３を発現する。しかし、そこでの発現は、ほとんどの場合、細胞質である。
【０００４】
ＣＤ１２３は、白血病性芽細胞（「白血病性芽球」）及び白血病性幹細胞（ＬＳＣ）によって発現されることが報告されている（Ｊｏｒｄａｎｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ１４：１７７７－１７８４，２０００、Ｊｉｎｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１３：６６０３－６６１０，２００９）。ヒトの通常の前駆体細胞集団において、ＣＤ１２３は、通常のＨＳＣではなく、造血前駆細胞（ＨＰＣ）のサブセットによって発現される。ＣＤ１２３は報告によれば、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）及び好塩基球によって、またより少ない程度で単球及び好酸球によっても発現される。
【０００５】
ＣＤ１２３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む、広範囲にわたる血液悪性腫瘍の悪性細胞に過剰発現することが報告されている（Ｍｕｎｏｚｅｔａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ８６（１２）：１２６１－１２６９，２００１）。ＣＤ１２３の過剰発現は、ＡＭＬの不良な予後と関連している（Ｔｅｔｔａｍａｎｔｉｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６１：３８９－４０１，２０１３）。ＡＭＬ及びＭＤＳは、白血病性幹細胞（ＬＳＣ）の小集団に起因し、それによって永続化すると考えられており、ＬＳＣは通常、休眠状態であり（すなわち、急速に分化する細胞でない）、したがって細胞死（アポトーシス）及び従来の化学療法剤に抵抗する。ＬＳＣはＣＤ１２３の過剰発現によって特徴づけられる一方で、ＣＤ１２３は、通常のヒト骨髄中の、対応する通常の造血幹細胞集団に存在しない（Ｊｉｎｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１３：６６０３－６６１０，２００９、Ｊｏｒｄａｎｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ１４：１７７７－１７８４，２０００）。ＣＤ１２３発現は、複数の他の悪性腫瘍／前悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）前駆細胞（急性転化ＣＭＬを含む）、ホジキンのリードステルンベルグ（ＲＳ）細胞、形質転換非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、
いくつかの慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（ＣＤ１１ｃ
＋
）、急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）のサブセット（１６％、大部分は未成熟、ほとんどの場合は成人）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）（ＤＣ２）悪性腫瘍、及びＣＤ３４
＋
／ＣＤ３８
－
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）骨髄細胞悪性腫瘍とも関連している。
【０００６】
ＡＭＬは、骨髄中の形質転換した骨髄球性前駆細胞の増殖及び蓄積によって特徴づけられるクローン性疾患であり、それは最終的に造血不全を引き起こす。ＡＭＬの発現率は年齢と共に増加し、高齢の患者は一般的に、若い患者より悪い治療結果を示す（Ｒｏｂａｋ
ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２：２３４９－２３７０，２００９）。残念ながら、現在ＡＭＬに罹患した大部分の成人は、その疾患で死亡する。
【０００７】
ＡＭＬの治療は最初に、寛解の導入（導入療法）に焦点に当てる。寛解が得られると、このような種の寛解を保証すること（寛解後療法または地固め療法）、及び場合によっては維持療法に焦点に当てるために、治療を転換する。ＡＭＬのための標準的な寛解の導入方針は、集中治療を忍容する患者の能力、及び化学療法単独による治癒の可能性に応じて、アントラサイクリン／シタラビンの組み合わせによる化学療法、続いて通常導入期またはヒト幹細胞移植中に使用した高用量の同じ薬剤による、いずれかの圧密化学療法である（Ｒｏｂｏｚ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４：７１１－７１９，２０１２を参照のこと）。
【０００８】
導入療法でしばしば使用される薬剤は、シタラビン及びアントラサイクリンを含む。ＡｒａＣとしても既知のシタラビンは、癌細胞及び他の急速に分化する正常な細胞を、ＤＮＡ合成を阻害することによって死滅させる。ＡｒａＣ処理に付随する副作用は、白血球生成の減少に起因する感染に対する抵抗力の低下、血小板生成の減少に起因する出血、及び赤血球の潜在的減少に起因する貧血を含む。他の副作用は、悪心及び嘔吐を含む。アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）は、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成の阻害、ＤＮＡの高次構造の破壊、及び細胞傷害性酸素フリーラジカルの生成を含む、いくつかの作用様式を有する。アントラサイクリンの最も重大な副作用は心臓毒性であり、これは、投与される生涯投与量を制限し、かつそれらの有用性をある程度著しく制限する。
【０００９】
したがって、残念ながら、新規に診断されたＡＭＬ治療の実質的な進展にもかかわらず、患者の２０％～４０％では標準的な導入化学療法による寛解を得られず、最初の完全寛解に入る患者の５０％～７０％では３年以内に再発すると予想される。再発時の、または難治性疾患の患者についての最適な方法は、依然として不明である。幹細胞移植は、最初のまたは次の寛解のＡＭＬ患者において抗白血病治療の最も有効な形態として確立されている（Ｒｏｂｏｚ、２０１２）。
【００１０】
抗体－薬剤複合体（ＡＤＣ）及び他の細胞結合剤－薬物複合体は、様々な癌にも有効性を有する強力な種類の抗腫瘍剤として登場している。細胞結合剤－薬物複合体（例えばＡＤＣ）は、３つの異なる要素：細胞結合剤（例えば、抗体）、リンカー、及び細胞傷害性部分から一般的になる。従来、細胞傷害性薬部分は、抗体上のリジン残基またはシステイン残基に共有結合して、鎖間のジスルフィド結合の減少によって得られ、抗体分子の異なる位置に付着する様々な数の薬物を担持する、不均一混合物であるＡＤＣをもたらす。
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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