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公開番号2025041739
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024223651,2021569341
出願日2024-12-19,2020-05-21
発明の名称核酸、薬物組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
出願人スーチョウリボライフサイエンスカンパニー、リミテッド,SUZHOU RIBO LIFE SCIENCE CO., LTD.
代理人弁理士法人ユニアス国際特許事務所
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250318BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】補体タンパク5(C5)遺伝子発現を抑制するsiRNA、siRNAを含む薬物組成物と複合体を提供する。
【解決手段】siRNAの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、siRNAはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、センス鎖は、ヌクレオチド配列Iを含み、ヌクレオチド配列Iと配列番号1(5’-CUUCAUUCAUACAGACAAZ1-3’)に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が3つ以下であり、アンチセンス鎖は、ヌクレオチド配列IIを含み、ヌクレオチド配列IIと配列番号2(5’-Z2UUGUCUGUAUGAAUGAAG-3’)に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が3つ以下である。さらに、siRNA及びその薬物組成物と複合体を、補体媒介の関連疾患、例えば重症筋無力症(MG)の治療及び/又は予防に用いる方法を提供する。
【選択図】図1C
特許請求の範囲【請求項１】
式（３０８）に示される構造を有するｓｉＲＮＡ複合体であって、
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2025041739000072.jpg
43
141
式中、
ｎ１は、１～３から選択される整数であり、ｎ３は、０～４から選択される整数であり
、各ｍ１、ｍ２又はｍ３はそれぞれ独立して、２～１０から選択される整数であり、Ｒ
１
０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、それぞれ独立して、Ｈであり、又は
、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、Ｃ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基及びＣ
１
－Ｃ
１０
アルコ
キシ基からなる群から選択され、
Ｒ
３
は式Ａ５９に示される構造の基であり、
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2025041739000073.jpg
31
118
式中、Ｅ
１
はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ
２
であり、
ＮｕはｓｉＲＮＡであり、前記ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記ｓ
ｉＲＮＡの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前
記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを
含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、少なくとも一部で逆相
補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、
以下のｉ）～ｖｉ）に示す配列から選択される１つであり、
ｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号１に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等
しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番号２に示
されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’－ＣＵＵＣＡＵＵＣＡＵＡＣＡＧＡＣＡＡＺ
１
－３’（配列番号１）、
５’－Ｚ
２
ＵＵＧＵＣＵＧＵＡＵＧＡＡＵＧＡＡＧ－３’（配列番号２）
ただし、Ｚ
１
はＡであり、Ｚ
２
はＵであり、前記ヌクレオチド配列Ｉに、位置がＺ
１
に
対応するヌクレオチドＺ
３
が含まれ、前記ヌクレオチド配列ＩＩに、位置がＺ
２
に対応す
るヌクレオチドＺ
４
が含まれ、前記Ｚ
４
は、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌ
クレオチドであり、
ｉｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号６１に示されるヌクレオチド配列とは、長さ
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
各Ｌ
１
が独立して（Ａ１）～（Ａ２６）基及びその任意の結合の組合せからなる群から
選択され、
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2025041739000075.jpg
227
159
式中、各ｊ１は独立して１～２０の整数であり、各ｊ２は独立して１～２０の整数であ
り、
各Ｒ’は独立してＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基であり、
各Ｒａは、式（Ａ２７）～（Ａ４５）に示される基又はその任意の結合の組合せからな
る群から選択され、
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2025041739000076.jpg
243
169
各Ｒｂは独立してＣ
１
－Ｃ
１０
アルキル基であり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３から選択され
る１種又は複数種の結合の組合せであり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ４、Ａ８、Ａ１０及びＡ１１から選択される少なくとも２つの
結合の組合せであり、
或いは、Ｌ
１
がＡ１、Ａ８、Ａ１０から選択される少なくとも２つの結合の組合せであ
り、
或いは、Ｌ
１
の長さが３～２５個の原子であり、
或いは、Ｌ
１
の長さが４～１５個の原子であり、
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2025041739000077.jpg
13
91
は、基が共有結合的に結合する部位を表す、請求項１に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項３】
ｊ１は２～１０の整数であり、ｊ２は２～１０の整数であり、Ｒ’は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アル
キル基であり、Ｒａは、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０及びＡ３１の１つであり、Ｒｂ
は、Ｃ
１
－Ｃ
５
アルキル基であり、
或いは、ｊ１は３～５の整数であり、ｊ２は３～５の整数であり、Ｒ’は、メチル基、
エチル基及びイソプロピル基の１つであり、Ｒａは、式（Ａ２７）に示される基又は式（
Ａ２８）に示される基であり、Ｒｂは、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びブチル
基の１つである、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項４】
ｎ１は１～２の整数であり、ｎ３は０～１の整数であり、かつ、ｎ１＋ｎ３＝２～３で
ある、請求項１～３のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項５】
各ｍ１、ｍ２又はｍ３は、それぞれ独立して２～５の整数であり、及び／又はｍ１＝ｍ
２＝ｍ３である、請求項１～４のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項６】
各前記標的基が独立して哺乳動物の肝細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体に対して
親和力を有するリガンドであり、
或いは、各前記標的基が独立してアシアロ糖タンパク質又は糖であり、
或いは、各前記標的基が、Ｄ－マンノピラノース、Ｌ－マンノピラノース、Ｄ－アラビ
ノース、Ｄ－キシロフラノース、Ｌ－キシロフラノース、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコー
ス、Ｄ－ガラクトース、Ｌ－ガラクトース、α－Ｄ－マンノフラノース、β－Ｄ－マンノ
フラノース、α－Ｄ－マンノピラノース、β－Ｄ－マンノピラノース、α－Ｄ－グルコピ
ラノース、β－Ｄ－グルコピラノース、α－Ｄ－グルコフラノース、β－Ｄ－グルコフラ
ノース、α－Ｄ－フルクトフラノース、α－Ｄ－フルクトピラノース、α－Ｄ－ガラクト
ピラノース、β－Ｄ－ガラクトピラノース、α－Ｄ－ガラクトフラノース、β－Ｄ－ガラ
クトフラノース、グルコサミン、シアル酸、ガラクトサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミ
ン、Ｎ－トリフルオロアセチルガラクトサミン、Ｎ－プロピオニルガラクトサミン、Ｎ－
ｎ－ブチリルガラクトサミン、Ｎ－イソブチリルガラクトサミン、２－アミノ－３－Ｏ－
［（Ｒ）－１－カルボキシエチル］－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノース、２－デ
オキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムア
ミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミ
ノ－Ｄ－グルコピラノース、Ｎ－グリコリル－α－ノイラミン酸、５－チオ－β－Ｄ－グ
ルコピラノース、メチル２，３，４－トリス－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチ
ル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、エチル３，４
，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコヘプ
トピラノシド、２，５－アンヒドロ－Ｄ－アロニトリル、リボース、Ｄ－リボース、Ｄ－
４－チオリボース、Ｌ－リボース、Ｌ－４－チオリボースから独立して選択される１つで
あり、
或いは、前記標的基の少なくとも１つ又は各々がガラクトース又はＮ－アセチルガラク
トサミンである、請求項１～５のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項７】
Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、それぞれ独立して、Ｈ、メチ
ル基又はエチル基であり、
或いは、Ｒ
１０
、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、いずれもＨである、
請求項１～６のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項８】
Ｒ
２
には、窒素含有骨格上のＮに結合される部位及びＲ
３
におけるＰ原子に結合される
部位がともに含まれ、
或いは、Ｒ
２
の前記窒素含有骨格上のＮに結合される部位がＮとアミド結合を形成し、
前記Ｒ
３
におけるＰ原子に結合される部位がＰとリン酸エステル結合を形成し、
或いは、Ｒ
２
が式（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ５’）又は（Ｂ６’）に示される基から選
択される、請求項１～７のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項９】
式（４０３）、（４０４）、（４０５）、（４０６）、（４０７）、（４０８）、（４
０９）、（４１０）、（４１１）、（４１２）、（４１３）、（４１４）、（４１５）、
（４１６）、（４１７）、（４１８）、（４１９）、（４２０）、（４２１）又は（４２
２）に示される構造を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
【請求項１０】
式Ａ５９におけるＰ原子は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の端部に結合さ
れ、前記端部とは、前記センス鎖又はアンチセンス鎖においてその一端から前の４個のヌ
クレオチドを指し、
或いは、式Ａ５９におけるＰ原子が、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖又はアンチセンス鎖の
末端に結合され、又は式Ａ５９におけるＰ原子が、前記ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端
に結合され、
或いは、式Ａ５９におけるＰ原子が、リン酸ジエステル結合により前記ｓｉＲＮＡにお
けるヌクレオチドの２’位、３’位又は５’位に結合される、請求項１～９のいずれか１
項に記載のｓｉＲＮＡ複合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、補体タンパク５（Ｃ５）遺伝子発現を抑制できる核酸、薬物組成物及びｓｉ
ＲＮＡ複合体に関する。本開示は、さらに、当該核酸、薬物組成物及びｓｉＲＮＡ複合体
の調製方法と使用に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
重症筋無力症（ＭＧ）は、主にアセチルコリン受容体抗体（ＡｃｈＲ－Ａｂ）によって
媒介され、細胞性免疫に依存し、補体が関与する後天性自己免疫疾患であって、神経筋接
合部のシナプス後膜上のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）が影響を受ける疾患である。
【０００３】
補体タンパク（Ｃ５）は、重症筋無力症を治療するキーターゲットポイントの一つであ
る。ＡｃｈＲ－Ａｂは補体の関与によりＡｃｈＲに結合し、ＡｃｈＲが補体媒介の細胞膜
溶解作用によって大量に破壊され、シナプス後膜におけるアセチルコリンの伝達障害を引
き起こし、筋力低下が発生する。研究によると、薬物と補体タンパクＣ５とを特異的に結
合させることで、Ｃ５のＣ５ａとＣ５ｂへの開裂を阻害し、さらに膜侵襲複合体の形成を
阻害し、膜侵襲複合体の神経筋接合部に対する破壊及びその後の炎症促進因子の産生を遮
断し、免疫抑制作用を発揮して、重症筋無力症を治療することが明らかになっている。
【０００４】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）は、
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ、ＲＮＡｉ）というメカニズムに基づき
、関心対象の目的遺伝子の発現を配列特異的に抑制又は遮断し、疾患を治療する目的を達
成することができる。ｍＲＮＡレベルでＣ５遺伝子発現を抑制し、補体タンパクの生成を
遮断することにより、体の正常免疫機能を維持するとともに、異常免疫反応の発生を抑制
することを実現することが出来れば、間違いなく最も理想的な治療手段となるであろう。
【０００５】
Ｃ５遺伝子発現を抑制し、重症筋無力症を治療するｓｉＲＮＡ薬物の開発において、適
切なｓｉＲＮＡ及びその修飾ならびに有効な送達系は、キー技術である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の発明者は、本開示により提供される以下のようなｓｉＲＮＡ複合体によって、
Ｃ５遺伝子の発現を特異的に抑制し、肝臓を特異的に標的し、肝臓におけるＣ５遺伝子の
発現を抑制し、重症筋無力症の治療又は予防を実現できることを、意外にも見出した。ま
た、発明者はさらに、活性の高いｓｉＲＮＡ及び薬物組成物を発明した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（３０８）に示される構造を有するｓｉＲ
ＮＡ複合体を提供する。
【０００８】
JPEG
2025041739000002.jpg
42
135
式中、ｎ１は、１～３から選択される整数であり、ｎ３は、０～４から選択される整数
であり、ｍ１、ｍ２又はｍ３は独立して、２～１０から選択される整数であり、Ｒ
１０
、
Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
又はＲ
１５
は、それぞれ独立して、Ｈであり、又は、Ｃ
１
－Ｃ
１０
アルキル基、Ｃ
１
－Ｃ
１０
ハロゲン化アルキル基及びＣ
１
－Ｃ
１０
アルコキシ
基からなる群から選択され、
Ｒ
３
は式Ａ５９に示される構造の基である。
【０００９】
JPEG
2025041739000003.jpg
29
135
式中、Ｅ
１
はＯＨ、ＳＨ又はＢＨ
２
であり、
ＮｕはｓｉＲＮＡであり、当該ｓｉＲＮＡはセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、前記ｓ
ｉＲＮＡの各ヌクレオチドはそれぞれ独立して修飾又は未修飾のヌクレオチドであり、前
記センス鎖はヌクレオチド配列Ｉを含み、前記アンチセンス鎖はヌクレオチド配列ＩＩを
含み、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、少なくとも一部で逆相
補的に二本鎖領域を形成し、前記ヌクレオチド配列Ｉと前記ヌクレオチド配列ＩＩとは、
以下のｉ）～ｖｉ）から選択される１つである。
【００１０】
ｉ）前記ヌクレオチド配列Ｉと配列番号１に示されるヌクレオチド配列とは、長さが等
しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、前記ヌクレオチド配列ＩＩと配列番号２に示
されるヌクレオチド配列とは、長さが等しく、ヌクレオチド差異が３つ以下であり、
５’－ＣＵＵＣＡＵＵＣＡＵＡＣＡＧＡＣＡＡＺ
１
－３’（配列番号１）、
５’－Ｚ
２
ＵＵＧＵＣＵＧＵＡＵＧＡＡＵＧＡＡＧ－３’（配列番号２）
ただし、Ｚ
１
はＡであり、Ｚ
２
はＵであり、前記ヌクレオチド配列Ｉに、位置がＺ
１
に
対応するヌクレオチドＺ
３
が含まれ、前記ヌクレオチド配列ＩＩに、位置がＺ
２
に対応す
るヌクレオチドＺ
４
が含まれ、前記Ｚ
４
は、前記アンチセンス鎖の５’末端の１番目のヌ
クレオチドである。
（【００１１】以降は省略されています）

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