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公開番号2025041632
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024206905,2023093643
出願日2024-11-28,2018-11-30
発明の名称アンジェルマン症候群アンチセンス治療
出願人ザテキサスエイ・アンド・エムユニヴァーシティシステム
代理人弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250318BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】アンジェルマン症候群を治療するための、動物またはヒトニューロン中の父方アレルに由来するユビキチン-タンパク質リガーゼE3A(UBE3A)の発現を誘導することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。
【解決手段】特定のヌクレオチド配列の連続した部分に核酸相補性を有する、少なくとも18リボヌクレオチドの連続したヌクレオチド配列を含む、修飾されたオリゴヌクレオチドであって、修飾されたオリゴヌクレオチドが、UBE3A-AS転写物の5’-末端を標的とすることができる、修飾されたオリゴヌクレオチドが提供される。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
核酸配列、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５の連
続した部分に少なくとも９８％の相補性を有する１０～３０個のヌクレオチド長の連続し
たヌクレオチド配列を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 830 文字）【請求項２】
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号６、７、８、９、１０、または１１からなる群か
ら選択される配列を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１または２に記載のオリゴヌクレオ
チド。
【請求項４】
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシドが、２’糖修飾されたヌクレオシドである、請
求項３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記１つ以上の２’糖修飾されたヌクレオシドが、２’－Ｏ－アルキル－ＲＮＡ、２’
－Ｏ－メチル－ＲＮＡ、２’－アルコキシ－ＲＮＡ、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ
、２’－アミノ－ＤＮＡ、２’－フルオロ－ＤＮＡ、アラビノ核酸（ＡＮＡ）、２’－フ
ルオロ－ＡＮＡ、およびＬＮＡヌクレオシドからなる群から独立して選択される、請求項
４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記１つ以上の修飾されたヌクレオシドが、ＬＮＡヌクレオシドである、請求項５に記
載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、
請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記連続したヌクレオチド配列内の前記ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記オリゴヌクレオチドが、ＲＮアーゼＨをリクルートすることができる、請求項１に
記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記オリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項９に記載のオリゴヌクレオチ
ド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１日に出願された米国仮出願第６２／５９３，４３１号お
よび２０１８年５月２４日に出願された出願シリアル第６２／６７６，０３４号の優先権
を主張するものであり、これらは参照によりそれらのすべてが本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
配列表
本出願は、２０１８年１１月３０日に作成された「９２２００１－２０２０Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５」という題名のＡＳＣＩＩ．ｔｘｔファイルとして
電子形態で提出された配列表を含む。配列表の内容は、そのすべてが本明細書に組み込ま
れる。
【背景技術】
【０００３】
アンジェルマン症候群（ＡＳ）は、重度の知的障害および運動障害、てんかん、睡眠障
害、ならびに異常に「幸せを感じる」気質に関連付けられる神経発達疾患である。ＡＳを
有する個人は、多くの場合、２～３歳で診断され、通常の寿命を有する。彼らは、生涯に
わたって、生活に介護および医療ケアを必要とする。現在、ＡＳを有する個人のための治
療選択肢はほとんどなく、そのほとんどは、てんかん発作を治療するための抗てんかん薬
を含む。
【０００４】
アンジェルマン症候群は、母方から遺伝されたユビキチン－タンパク質リガーゼＥ３Ａ
（ＵＢＥ３Ａ）遺伝子の発現または機能に影響する変異により引き起こされる。大部分の
遺伝子とは異なり、ＵＢＥ３Ａは、ゲノムインプリンティングを受けており、ゲノムイン
プリンティングとは、遺伝子の他方のアレルをオンにしたままで、一方のアレルをオフに
するという、自然に発生する、まれな現象である。中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンで
は、父方ＵＢＥ３Ａアレルはオフになっているが、体内の他のすべての細胞型では、ＵＢ
Ｅ３Ａの両方のアレルがオンになっている。このため、ＡＳは常に、母方から遺伝された
ＵＢＥ３Ａアレルに影響する変異により引き起こされる。
【０００５】
父方ＵＢＥ３Ａアレルは、いくつかのタンパク質コーディングおよび非コーディング転
写物を発現する長鎖ＲＮＡ転写物の成分である、ＵＢＥ３Ａアンチセンス転写物（ＵＢＥ
３Ａ－ＡＳ）によりオフになっている。ＵＢＥ３Ａ－ＡＳは、父方アレルから、かつＣＮ
Ｓのニューロンにおいてのみ発現され、これは、父方ＵＢＥ３Ａアレルの発現をオフとす
るのに十分および必須である。何故ＵＢＥ３Ａがニューロンにおいて刷り込みを受けるの
かということは不明確であるが、父方染色体上にＵＢＥ３Ａの不活性であるが機能的であ
るコピーが存在するために、それは、ＡＳを有する個人を治療するために独特の機会を作
り出す。現在までの研究は、父方ＵＢＥ３Ａアレルをオンにすることが、ＡＳを治療する
ための実行可能な治療であることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書では、自身の安定性のために重要であるＵＢＥ３Ａ－ＡＳ転写物の５’－末端
にある領域が開示される。これらの知見に基づいて、アンチセンスオリゴヌクレオチド（
ＡＳＯ）が、ＵＢＥ３Ａ－ＡＳの転写を終結し、父方ＵＢＥ３Ａアレルの発現を再活性化
するために、この領域を標的とするために設計された。ＵＢＥ３Ａ－ＡＳの５’－末端を
標的とするこれらのＡＳＯは、ＵＢＥ３Ａ－ＡＳの転写を終結し、かつ父方ＵＢＥ３Ａア
レルをオンとすることができる。ＳＮＨＧ１４は、ＵＢＥ３Ａ－ＡＳを含む、いくつかの
異なるＲＮＡをコードする多シストロン性転写物である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本明細書では、ＵＢＥ３Ａアンチセンス転写物（ＵＢＥ３Ａ－ＡＳ）の５
’－末端を表すと考えられている、ＳＮＯＲＤ１１５の３’－末端とＳＮＯＲＤ１０９Ｂ
の５’－末端との間の標的エクソンに対して少なくとも９８％（すなわち、９８％、９９
％、または１００％）の相補性を有する、１０～３０個のヌクレオチド長（すなわち、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３
、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個）の連続したヌクレオチド配列を
含有するＡＳＯが開示される。特に、標的エクソンは、ヒト染色体１５ヒトゲノムアセン
ブリｈｇ１９上の２５，５１１，５７７～２５，５１６，６８１位に対応する、ＵＢＥ３
Ａ－ＡＳの５’－末端中であり得る。いくつかの実施形態では、標的核酸は、ＵＢＥ３Ａ
－ＡＳの５’－末端中に位置する５つのエクソンのうちの１つであり、これは、２５，５
１１，５７７～２５，５１１，７６１（エクソン１）、２５，５１２，０５９～２５，５
１２，１９１（エクソン２）、２５，５１３，４７６～２５，５１３，６００（エクソン
３）、２５，５１４，７５２～２５，５１４，８８０（エクソン４）、および２５，５１
６，５６５～２５，５１６，６８１（エクソン５）位に対応し得る。したがって、標的核
酸は、配列番号１、２、３、４、または５内の１０～３０個のヌクレオチドの連続した核
酸配列であり得る。
【０００８】
いくつかの実施形態では、標的配列は、ＵＢＥ３Ａ－ＡＳエクソン１～５、ＵＢＥ３Ａ
－ＡＳエクソン５およびＳＮＯＲＤ１０９Ｂエクソン１、および／またはＳＮＯＲＤ１０
９Ｂエクソン１～２を含むエクソン境界である。
【０００９】
ＡＳＯを設計するための方法および戦略は、当該技術分野において知られている。いく
つかの実施形態では、ＡＳＯは、ヒト対象の間で保存されている配列を標的するために設
計される。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、霊長類対象の間で保存されている配列を
標的するために設計される。
【００１０】
オリゴヌクレオチドは、例えば、ギャップマー設計を有する、アンチセンスオリゴヌク
レオチド（すなわち、当業者によって理解されているように、その標的核酸に対してアン
チセンスである）であり得る。開示されたオリゴヌクレオチドは、ＵＢＥ３Ａ－ＡＳ転写
物の分解、軽減、または除去により、ニューロンにおける父方ＵＢＥ３Ａ発現を誘導する
ことができる。それは、ＳＮＯＲＤ１０９ＢｓｎｏＲＮＡの上流部位にあるＵＢＥ３Ａ
－ＡＳの５’－末端を標的とすることにより、これを行う。エクソン１～５を標的するよ
うに設計されたＡＳＯの実施例は、表１、２、３、４、または５において提供される。例
えば、いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、核酸配列、配列番号６、７、８、９、１０、
または１１を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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