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公開番号2025032241
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-11
出願番号2024213173,2023079006
出願日2024-12-06,2017-09-26
発明の名称GLP-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250304BHJP(有機化学)
要約【課題】GLP-1受容体アゴニストとしてGLP-1ペプチドと同様の作用を有し、非侵襲的投与が可能かつ活性、代謝安定性および生体利用率が向上した化合物、また、該化合物を有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)または肥満症の予防剤または治療剤を提供する。
【解決手段】インドール環又はピロロ[2,3-b]ピリジン環とピラゾロピリジン骨格が置換基を介して結合した、下式(I)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2025032241000215.jpg
35
67
［式中、Ｘは、－Ｎ＝または－ＣＲ
ａ
＝を表し；Ｒ
ａ
は、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ
１－６
アルキルから選択され；
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲ－、および－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択され；Ｒは、水素原子またはＣ
１－６
アルキルを表し；
Ｑ
１
は、Ｃ
６－１０
アリールまたは５～１０員のヘテロアリールを表し、ここで、Ｃ
６－１０
アリールおよび５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ
１－６
アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑ
２
は、３～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールを表し、ここで、３～１２員のヘテロシクリルおよび５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ
１－６
アルコキシ、および－ＮＲ
Ｑａ
Ｒ
Ｑｂ
から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、さらに、２個のＣ
１－６
アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ
３－８
炭素環を形成してもよく；Ｒ
Ｑａ
およびＲ
Ｑｂ
は、独立に、水素原子、Ｃ
１－６
アルキル、および（Ｃ
１－６
アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ
１
、Ｒ
２
、およびＲ
３
は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ
４
、Ｒ
５
、およびＲ
６
は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ
１－６
アルキルから選択され；
Ｒ
７
およびＲ
８
は、独立に、水素原子またはＣ
１－６
アルキルを表し、ここで、Ｃ
１－６
アルキルは、ハロゲン原子およびＣ
３－１５
シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ
７
とＲ
８
がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ
３－１５
シクロアルカン環を形成してもよく、または、Ｒ
７
とＲ
続きを表示（約 2,500 文字）【請求項２】
Ｑ
１
が、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルは、ハロゲン原子およびＣ
１－６
アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ
７
およびＲ
８
が共に水素原子であるか；Ｒ
７
およびＲ
８
が共にＣ
１－６
アルキルであるか；Ｒ
７
が水素原子でありＲ
８
がＣ
１－６
アルキルであるか；またはＲ
７
およびＲ
８
がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ
３－８
シクロアルカン環を形成しており、ここで、形成されたＣ
３－８
シクロアルキルは、１～２個のＣ
１－６
アルキルで置換されていてもよく、ここでＣ
１－６
アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ
１－６
アルコキシ、および３～１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項４】
Ｚ
２
が、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
３－１５
シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、Ｃ
６－１０
アリール、および５～１０員のヘテロアリールから選択され、ここでＣ
３－１５
シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクリル、Ｃ
６－１０
アリール、および５～１０員のヘテロアリールは、Ｂ群：
Ｂ群：ａ）オキソ、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）－ＮＲ
ｚｄ１
Ｒ
ｚｅ１
；ここでＲ
ｚｄ１
およびＲ
ｚｅ１
は、独立に、水素原子、Ｃ
１－６
アルキル、および（Ｃ
１－６
アルキル）カルボニルから選択され、ここで、Ｃ
１－６
アルキルは、１以上のＣ
１－６
アルコキシで置換されていてもよい、
ｄ）－Ｓ（＝Ｏ）
ｎ７
－Ｒ
ｚｈ１
；ここでｎ７は、０～２の整数を表し、Ｒ
ｚｈ１
は、Ｃ
１－６
アルキルを表す、
ｅ）Ｃ
１－６
アルキル；ここで、Ｃ
１－６
アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、－ＮＲ
ｚｉ
Ｒ
ｚｊ
、Ｃ
１－６
アルコキシ、および３～１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ
ｚｉ
およびＲ
ｚｊ
は、独立に、水素原子またはＣ
１－６
アルキルを表し、３～１２員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ
１－６
アルキル、および３～１２員のヘテロシクリルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、
ｆ）Ｃ
１－６
アルコキシ；ここでＣ
１－６
アルコキシは、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい、
ｇ）３～１２員のヘテロシクリル；ここで３～１２員のヘテロシクリルは、１以上の（Ｃ
１－６
アルキル）カルボニルで置換されていてもよい、および
ｈ）５～１０員のヘテロアリール；ここで５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ
１－６
アルキル、および－ＮＲ
ｚｋ１
Ｒ
ｚｌ１
から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ
ｚｋ１
およびＲ
ｚｌ１
は、独立に、水素原子およびＣ
１－６
アルキルから選択される、
から独立して選択される１～４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項５】
Ｙが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ
１
が、水素原子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項７】
ｎ１およびｎ２が、共に０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ
９
が、式（ＩＩｂ）：
JPEG
2025032241000218.jpg
14
15
で表される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが、－Ｎ＝、－ＣＨ＝、または－ＣＦ＝である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚ
１
が、式（ＩＩＩａ）：
JPEG
2025032241000219.jpg
15
20
で表される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらのいずれかの溶媒和物（＊は、ピラゾロピリジン骨格との結合部位を、＊＊は、Ｚ
２
との結合部位を、それぞれ表す）。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしてＧＬＰ－１と同様の作用を有する化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に関する。また、それらを有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤に関する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１：glucagon-like peptide-1）は、栄養素が消化管を通過した際に小腸のＬ細胞から分泌されるインクレチンであり、ＧＬＰ－１受容体を介してグルコース依存的インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制、胃排出遅延、摂食抑制などの多彩な作用を示すことが知られている。既にＧＬＰ－１アナログは糖尿病治療薬として実用化されており、強力なＨｂＡ１ｃ低下作用、体重低下作用を示すことから、最も有効な糖尿病治療薬の１つとみなされているが、それらは全て侵襲的な皮下投与が必要である。そのため、非侵襲的投与が可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの創出が期待されている。例えば吸収促進剤（sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate：SNAC）を用いたＧＬＰ－１アナログ：Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅの経口投与時の生体利用率の向上（特許文献１）や、低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストの創出（特許文献２および３）が試みられているが、活性、代謝安定性および生体利用率などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
【０００３】
２－［（２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）カルボニル］－１Ｈ－インドール（2-[(2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-yl)carbonyl]-1H-indol）としては、ケミカルライブラリー用の下記２化合物が、知られている。
【０００４】
JPEG
2025032241000001.jpg
30
105
【０００５】
そして、特許文献４には、鞭毛虫（blastocrithidia）などの真核生物：Trypanosomatidaeの寄生によって引き起こされる睡眠障害（sleeping sickness）、リーシュマニア症などの予防・治療に有用な化合物として、下記ピラゾロピリジン誘導体が記載されている。
【０００６】
JPEG
2025032241000002.jpg
20
59
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０１２／０８０４７１号
国際公開第２００９／１１１７００号
国際公開第２０１０／１１４８２４号
国際公開第２０１６／０３８０４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしてＧＬＰ－１ペプチドと同様の作用を有し、非侵襲的投与が可能かつ活性、代謝安定性および生体利用率が向上した化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供することであり、また、それらを有効成分として含有する、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を進めたところ、インドール環とピラゾロピリジン骨格が置換基を介して結合した、式（Ｉ）で表される化合物が、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしてＧＬＰ－１ペプチドと同様の作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の１つの側面において、以下の発明が提供される。
［１］式（Ｉ）：
JPEG
2025032241000003.jpg
35
67
［式中、Ｘは、－Ｎ＝または－ＣＲ
ａ
＝を表し；Ｒ
ａ
は、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ
１－６
アルキルから選択され；
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲ－、および－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択され；Ｒは、水素原子またはＣ
１－６
アルキルを表し；
Ｑ
１
は、Ｃ
６－１０
アリールまたは５～１０員のヘテロアリールを表し、ここで、Ｃ
６－１０
アリールおよび５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ
１－６
アルコキシから独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑ
２
は、３～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールを表し、ここで、３～１２員のヘテロシクリルおよび５～１０員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ
１－６
アルコキシ、および－ＮＲ
Ｑａ
Ｒ
Ｑｂ
から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよく、さらに、２個のＣ
１－６
アルキルがそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ
３－８
炭素環を形成してもよく；Ｒ
Ｑａ
およびＲ
Ｑｂ
は、独立に、水素原子、Ｃ
１－６
アルキル、および（Ｃ
１－６
アルキル）カルボニルから選択され；
Ｒ
１
、Ｒ
２
、およびＲ
３
は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ
１－６
アルキル（ここでＣ
１－６
アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ
１－６
アルコキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ
４
、Ｒ
５
、およびＲ
６
は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ
１－６
アルキルから選択され；
Ｒ
７
およびＲ
８
は、独立に、水素原子またはＣ
１－６
アルキルを表し、ここで、Ｃ
１－６
アルキルは、ハロゲン原子およびＣ
３－１５
シクロアルキルから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ
７
とＲ
８
がそれらが結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ
３－１５
シクロアルカン環を形成してもよく、または、Ｒ
（【００１１】以降は省略されています）

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