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公開番号2025032193
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-11
出願番号2024211044,2023064176
出願日2024-12-04,2014-12-03
発明の名称新規方法
出願人イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド,INTRA-CELLULAR THERAPIES, INC.
代理人個人,個人
主分類A61K 31/4985 20060101AFI20250304BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】能動的社会的回避、受動的引きこもり、情動的引きこもり、不安、緊張、常同思考および身体的懸念などの残遺症状の治療方法を提供する。
【解決手段】残遺症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、例えば下記化合物の有効量を投与することを含む、方法である。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
残遺症状の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
JPEG
2025032193000019.jpg
38
77
［式中、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｃ(Ｒ
2
)(ＯＨ)－、－Ｃ(Ｒ
3
)(ＯＲ
1
)－または－Ｃ(Ｏ)－であり；
Ｒ
1
は、－Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）または－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-21
アルキル（例えば、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-5
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6-15
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
16-21
アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ
1-22
アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ
1
は、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
7
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
9
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
11
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
13
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
15
アルキルであり、ここで、該化合物は加水分解して天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
Ｒ
2
は、Ｈまたは－Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ
3
は、Ｈまたは－Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）である］
で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
続きを表示（約 3,600 文字）【請求項２】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり；
Ｙが－Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)－、－Ｃ(Ｈ)(ＯＲ
1
)－または－Ｃ(Ｏ)－であり；
Ｒ
1
が－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-21
アルキル（例えば、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-5
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6-15
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
16-21
アルキル）であり、好ましくは、該アルキルが直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ
1-22
アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えば、Ｒ
1
が－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
7
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
9
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
11
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
13
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
15
アルキルであり、該化合物が加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物が、
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)－であるか、
Ｘが－ＮＨ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)－であるか、
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)－であるか、
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｏ)－であるか、
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｏ－であるか、
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｃ(Ｏ)－であるか、
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｏ－であるか、
Ｘが－ＮＨ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｏ)－であるか、
Ｘが－ＮＨ－であり、Ｙが－Ｏ－であるか、
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＲ
1
)－であるか、
Ｘが－ＮＨ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＲ
1
)－であるか、
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ(Ｈ)(ＯＲ
1
)－であるか、
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ(ＣＨ
3
)(ＯＨ)－であるか、
Ｘが－ＮＨ－であり、Ｙが－Ｃ(ＣＨ
3
)(ＯＨ)－であるか、
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｃ(ＣＨ
3
)(ＯＨ)－である
式Ｉで示される化合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘが－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり、Ｙが－Ｃ(Ｏ)－または－Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)－である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者が、精神病、例えば、統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期の精神障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または医学的状態もしくは物質使用によって引き起こされる精神病に罹患しており、好ましくは、患者が統合失調症の残遺症状に罹患している、請求項１～４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
残遺症状が、陰性症状、例えば感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良、受動的もしくは無欲性社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失、ならびに常同思考；全般性精神病理学的症状、例えば身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、癖および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）から選択される、請求項１～５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
さらに、さらなる抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬のような１種類以上の他の治療薬を投与することを含む、請求項１～６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗うつ薬、例えばＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進させる）化合物、ＧＡＢＡ－Ｂアゴニスト、５－ＨＴモジュレーター（例えば、５－ＨＴ１ａアゴニスト、５－ＨＴ２ａアンタゴニスト、５－ＨＴ２ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、遮断薬）、セロトニン－２アンタゴニスト／再取り込み阻害薬（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリンアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン１薬；および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
該１種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ－３０５（MediciNova, San Diego, CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田薬品工業株式会社，日本）、ＶＥＣ－１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ－６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３－ビアリールウレア、ＳＢ－３３４８６７－ａ（GlaxoSmithKline,UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールからなる群から選択される、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉで示される化合物の投与が、１種類以上の他の治療薬、例えば抗精神病薬および／または抗うつ薬および／または催眠薬の投与の補助的である、請求項７～９いずれか１項記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年１２月３日に出願された米国仮出願番号第６１／９１１，４１６号；２０１４年１月９日に出願された米国仮出願番号第６１／９２５，６０７号；２０１４年４月４日に出願された米国仮出願番号第６１／９７５，７０２号；および２０１４年８月１日に出願された米国仮出願番号第６２／０３２，３２６号に基づく優先権を主張する（各々、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
続きを表示（約 4,400 文字）【０００２】
本発明は、能動的社会的回避、受動的引きこもり、情動的引きこもり、不安、緊張、常同思考および身体的懸念などの残遺症状の治療が具体的に挙げられる統合失調症の急性期および残遺期の治療における一次的治療または補助的治療としての医薬および医薬組成物としての、本明細書に記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態の特定の置換複素環縮合γ－カルボリン類の使用に関する。本明細書に記載の化合物は、急性憎悪期の間に出現するが急性症状が一旦衰えると病気（例えば、統合失調症）の残遺期を規定する急性症状および残遺症状の両方を治療するために使用され得る。したがって、本明細書に記載された化合物は、単独で使用され得るか、他の抗精神病薬ならびにうつ病および／または睡眠障害などの併存障害を治療する他の活性薬剤と併用することができる。統合失調症に関連する症状を超えた反応プロファイルは特に社会的機能の向上に有益であり得るので、本明細書に記載された化合物は、社会的統合（social integration）および社会的機能を向上させるために使用され得る。このような反応プロファイルは、前駆症状、憎悪および残遺期に有益であり得る。
【背景技術】
【０００３】
精神障害、特に、統合失調症は、世界人口の１.１％が罹患している。この疾患は、前駆期、活動期および残遺期の３つの段階を含む。前駆期は、無症候性の徴候および症状が見られる初期段階である。これらの症状としては、日常の探求に対する興味の喪失、友達および家族からの引きこもり、錯乱、集中力の障害、気力低下および感情鈍麻の感覚を挙げることができる。活動期は、妄想、幻覚および猜疑心などの陽性症状の憎悪によって特徴付けられる。残遺期は、情動的引きこもり、受動的引きこもりおよび常同思考などの陰性症状、ならびに能動的社会的回避、不安、緊張および身体的懸念を包含する全般性精神病理学の症状によって特徴付けられる。残遺期の症状は、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。一括して、これらの残遺期の症状は、現在市場に出ている多くの抗精神病薬によって十分には治療されないので、通常、治療後に活動期の症状が治まった後に観察される。該疾患のこの段階は、患者がより豊かで充実した生活に戻りたがっている時であるが、残遺陰性症状および認知障害が適正に治療されていないので、この目標は阻まれる。依然として、精神病（例えば、統合失調症）の活動期または急性期の症状だけではなく残遺期の症状も治療することができる抗精神病薬がなおも緊急に必要とされている。
【０００４】
置換複素環縮合γ－カルボリン類は、中枢神経系障害の治療において、５－ＨＴ
2
受容体、特に５－ＨＴ
2A
受容体および５－ＨＴ
2C
受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８において、新規化合物、ならびに肥満、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、自閉症、頭部痛に関連する状態、社会恐怖症、および胃腸障害（例えば、胃腸管運動機能障害）などの５－ＨＴ
2A
受容体調節に関連する障害の治療のための医学的使用として開示されている。特許文献９および特許文献１０もまた、置換複素環縮合γ－カルボリン類の製造方法、ならびに嗜癖行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγ－カルボリン類の使用を開示している。
【０００５】
さらに、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４および特許文献１５は、さらなる置換複素環縮合γ－カルボリン化合物、ならびに／または５－ＨＴ
2A
、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ１／Ｄ２経路が関与している１種類以上の障害の治療のための該化合物の使用を教示している。
【０００６】
置換複素環縮合γ－カルボリン化合物に関する上記の文献は、精神病および／またはうつ病に関連するある種の障害の治療を教示しているが、これらの文献は、精神病の残遺症状、特に統合失調症の残遺症状の治療について全く開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
米国特許第６５４８４９３号明細書
米国特許第７２３８６９０号明細書
米国特許第６５５２０１７号明細書
米国特許第６７１３４７１号明細書
米国再発行特許第３９６８０号明細書
米国再発行特許第３９６７９号明細書
米国特許第７１８３２８２号明細書
米国特許第７０７１１８６号明細書
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０号
米国特許出願番号第１０／７８６９３５号
国際公開第２００９／１４５９００号
国際公開第２０１１／１３３２２４号
国際公開第２０１３／１５５５０５号
国際公開第２０１３／１５５５０４号
国際公開第２０１３／１５５５０６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
特定の置換複素環縮合γ－カルボリン化合物（下記の化合物）が、ファースト・イン・クラスの抗精神病薬療法をもたらす可能性があると考えられる作用機序を有することを見出した。式Ｉで示される化合物は、強力なセロトニン５－ＨＴ
2A
受容体アンタゴニズム、ドーパミン受容体リンタンパク質調節、またはＤＰＰＭ，グルタミン酸作動性調節およびセロトニン再取り込み阻害を併せ持つ、急性および残遺統合失調症の治療のための単一薬物候補である。ドーパミンＤ２受容体において、式Ｉで示される化合物は、二重の特性を有し、シナプス後アンタゴニストとしてもシナプス前部分アゴニストとしても作用する。式Ｉで示される化合物は、また、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡＮＲ２ＢまたはＧｌｕＮ２Ｂ受容体のリン酸化を中脳辺縁系特異的に刺激する。抗精神病薬の効力を媒介すると考えられる脳領域におけるこの局所選択性は、セロトニン作動性、グルタミン作動性およびドーパミン作動性の相互作用と一緒に、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、情動性症状および認知症状のための抗精神病作用をもたらし得ると考えられる。セロトニン再取り込み阻害は、統合失調感情障害および併存性うつ病の治療のために、ならびに／または大うつ病性障害のスタンドアロン治療として、抗うつ活性を可能にすることができる。式Ｉで示される化合物は、双極性障害ならびに他の精神性および神経変性障害、特に、認知症、自閉症および他のＣＮＳ疾患に関連する行動障害の治療にも有用であり得ると考えられる。式Ｉで示される化合物のこれらの特徴は、統合失調症患者のクオリティ・オブ・ライフの改善を可能にすることができ、社会的機能を向上させて患者をその家族および職場にさらに十分に溶け込ませることができる。加えて、式Ｉで示される化合物は、障害を低用量で（例えば、睡眠、攻撃性および激越）または高用量で（例えば、急性憎悪期および残遺期統合失調症、双極性障害、および気分障害）治療することを示し得る。
【０００９】
下記の化合物は、精神病の急性症状だけではなく残遺症状の治療にも有効であるので、本発明は、一態様において、特定の置換複素環縮合γ－カルボリン化合物（下記の化合物）を単一で使用するか、または精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の治療のための補助的療法として使用する方法を提供する。これは、新規かつ予想外の有用性である。
【００１０】
かくして、本発明は、残遺症状の治療方法であって、該症状の治療を必要とする患者に、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉ：
JPEG
2025032193000001.jpg
39
79
［式中、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ(ＣＨ
3
)－であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｃ(Ｒ
2
)(ＯＨ)－、－Ｃ(Ｒ
3
)(ＯＲ
1
)または－Ｃ(Ｏ)－であり；
Ｒ
1
は、Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）であるか、または、例えば－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-21
アルキル（例えば、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
1-5
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6-15
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
16-21
アルキル）から選択される生理学的に加水分解されかつ許容されるアシルであり、例えば、Ｒ
1
は、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
6
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
7
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
9
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
11
アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
13
アルキルまたは－Ｃ(Ｏ)－Ｃ
15
アルキルであり、例えば、当該化合物は加水分解して、式：Ｒ
1
－ＯＨで示される天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸とＹが－Ｃ(Ｒ
2
)(ＯＨ)－である式１で示される化合物を提供し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではＹが－Ｃ(Ｒ
2
)(ＯＨ)－である式Ｉで示されるヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する）；
Ｒ
2
は、Ｈまたは－Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ
3
は、Ｈまたは－Ｃ
1-6
アルキル（例えば、メチル）であり；
例えば、ここで、「アルキル」とは、飽和または不飽和であってもよく、かつ、１個以上のヒドロキシまたはＣ
1-22
アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖炭化水素基をいう］
で示される化合物の有効量を投与することを含む方法（方法Ａ）を対象とする。
（【００１１】以降は省略されています）

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