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公開番号2025028186
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-28
出願番号2024218272,2021553296
出願日2024-12-12,2020-03-13
発明の名称強力ながん治療薬としての合胞体腫瘍溶解性単純ヘルペス変異体
出願人リサーチインスティチュートアットネイションワイドチルドレンズホスピタル
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 7/01 20060101AFI20250220BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】強力ながん治療薬としての合胞体腫瘍溶解性単純ヘルペス変異体の提供。
【解決手段】本開示は、非天然単純ヘルペスウイルス(「HSV」)、HSVを含む、またはあるいはHSVから本質的になる、またはさらにHSVからなる組成物、およびHSVを作製する方法、または細胞にHSVを感染させる方法を提供する。がんを処置することまたはがん細胞の成長もしくは転移を阻害することを必要とする対象において、がんを処置することまたはがん細胞の成長もしくは転移を阻害する方法もまた、本明細書において提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、それぞれ２０１９年３月１４日および２０１９年１１月８日に出願された米国仮出願第６２／８１８，５７７号明細書および第６２／９３２，７２５号明細書に対する優先権を主張し、その各々の内容は参照により本開示に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
政府支援の記載
本発明は、国立衛生研究所および国立がん研究所（ＮＩＨ／ＮＣＩ）によって授与された助成金番号ＣＡ２２３１０４の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年３月１３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称は１０６８８７－７６６０＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは２４５，０１４バイトである。
【背景技術】
【０００４】
背景
最近ＦＤＡが黒色腫を処置するために承認したＩｍｌｙｇｉｃ（商標）などの腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ｏＨＳＶ）の抗腫瘍効果は、極めて有望である。これらのベクターは、（１）細胞の直接感染および溶解によって決定される溶解期、ならびに（２）抗腫瘍免疫の刺激によって駆動される免疫期、という２つの主要な作用機序を有する。しかしながら、一部のがんではウイルスの拡散が本質的に遅いため、全てのがんが同様に応答するわけではない。培養において、ウイルスに対する細胞の成長許容性のレベルは異なる。動物では、腫瘍の間質および免疫細胞組成の変動が、ウイルス拡散および免疫反応の能力の変動をもたらす。したがって、最適な治療上の有用性に到達するために溶解期の効力を改善するための戦略が依然として必要とされている。本開示は、これらのニーズを満たし、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本開示は、非天然単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）であって、前記ウイルスが、（ａ）糖タンパク質Ｅ（「ｇＥ」）をコードする遺伝子、（ｂ）感染細胞タンパク質０（「ＩＣＰ０」）をコードする遺伝子、（ｃ）ＤＮＡパッケージングターミナーゼサブユニット１をコードする遺伝子、（ｄ）ＩＣＰ８をコードする遺伝子または（ｅ）ＩＣＰ３４．５をコードする遺伝子の１またはそれより多くにおける変異を含む、または変異から本質的になる、または変異からなる非天然単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、本開示の非天然ＨＳＶを含む、または本開示の非天然ＨＳＶから本質的になる、または本開示の非天然ＨＳＶからなる組成物または医薬組成物を提供する。別の態様において、細胞を感染させるための方法であって、細胞を非天然ＨＳＶまたは非天然ＨＳＶを含有する組成物もしくは医薬組成物と接触させることを含み、またはあるいは接触させることから本質的になり、またはなおさらに接触させることからなる、方法が本開示において提供される。
【０００７】
一態様では、本開示は、本開示の非天然ＨＳＶを調製する方法であって、非天然ＨＳＶウイルス粒子中の遺伝子を変異させることもしくは非天然ＨＳＶ中に導入遺伝子を導入することを含む、またはあるいは非天然ＨＳＶウイルス粒子中の遺伝子を変異させることもしくは非天然ＨＳＶ中に導入遺伝子を導入することから本質的になる、またはなおさらに非天然ＨＳＶウイルス粒子中の遺伝子を変異させることもしくは非天然ＨＳＶ中に導入遺伝子を導入することからなる、方法を提供する。別の態様において、非天然ＨＳＶベクターを作製する方法は、（ａ）１７ＴｅｒｍＡＨＳＶベクターおよびｒＲｐ４５０ＨＳＶベクターを宿主細胞に導入することと；（ｂ）少なくとも３継代にわたって宿主細胞を成長させることと；ならびに（ｃ）宿主細胞によって産生されたＨＳＶ粒子を単離することと；を含む、またはあるいは（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から本質的になる、またはなおさらに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる。
【０００８】
がん細胞または転移性がん細胞の成長または転移を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、非天然ＨＳＶベクターまたは本明細書に記載の非天然ＨＳＶベクターを含有する組成物もしくは医薬組成物と接触させることを含む、または接触させることから本質的になる、または接触させることからなる方法も提供される。接触させることは、インビトロまたはインビボである。一態様において、接触させることは、非天然ＨＳＶまたは組成物もしくは医薬組成物を対象に投与することによるインビボである。インビトロでは、本方法は、非天然ＨＳＶを細胞と接触させることによって実施される。インビトロ法は、新しい治療を試験するために、または治療が処置されるべきがんに適しているかどうかを決定するための個別化されたアッセイとして使用することができる。さらなるがん治療は、開示された方法と同時または逐次であり得る治療と組み合わせることができる。
【０００９】
処置されるべきがん細胞は、固形腫瘍または血液がん、例えば癌または肉腫であり得、このようなものの非限定的な例としては、膵臓がん、腎臓がん、小細胞肺がん、脳がん、神経芽細胞腫、神経がん、骨がん、リンパ腫、骨髄腫、結腸がん、子宮がん、乳がん、白血病、肝臓がん、前立腺がん、皮膚がんまたは黒色腫が挙げられる。細胞は、任意の種、例えば哺乳動物およびヒトのものであり、インビトロで実施される場合、細胞は、培養された細胞株または初代細胞、例えば組織生検からのものであり得る。細胞は、成体もしくは若年細胞またはがん幹細胞（すなわち、正常な幹細胞と関連する特徴、特に、特定のがん試料中に見出される全ての細胞型を生じさせる能力を有するがん細胞）または正常な幹細胞と関連するこのような特徴のないがん細胞であり得る。一実施形態において、細胞は、Ｎ－ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質（ＭＹＣＮ）を発現し、および／または非がん細胞よりも高いレベルでＭＹＣＮを発現する。
【００１０】
別の態様において、がんもしくは転移性がんを処置することまたはがん細胞の成長もしくは転移を阻害することを必要とする対象においてがんもしくは転移性がんを処置し、またはがん細胞の成長もしくは転移を阻害する方法であって、有効量の、本開示の非天然ＨＳＶ、組成物もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、またはあるいは投与することから本質的になる、またはなおさらに投与することからなる方法も本開示において、提供される。処置されるべき対象は、任意の種、例えば哺乳動物およびヒト、例えばイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、サル、ラットまたはマウスであり得る。投与は、第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療または第五選択治療としてであり得る。さらなるがん治療は、開示された方法と同時または逐次であり得る治療と組み合わせることができる。処置されるべきがんは、固形腫瘍または血液がん、例えば癌または肉腫であり得、このようなものの非限定的な例としては、膵臓がん、腎臓がん、小細胞肺がん、脳がん、神経芽細胞腫、神経がん、骨がん、リンパ腫、骨髄腫、結腸がん、子宮がん、乳がん、白血病、肝臓がん、前立腺がん、皮膚がんまたは黒色腫が挙げられる。
（【００１１】以降は省略されています）

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