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公開番号2025024105
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-19
出願番号2024199516,2021523935
出願日2024-11-15,2019-11-07
発明の名称インターロイキン10コンジュゲートおよびその使用
出願人シンソークス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07K 14/54 20060101AFI20250212BHJP(有機化学)
要約【課題】増大された血漿半減期を有する修飾されたIL-10ポリペプチドを提供する。
【解決手段】少なくとも1つのコンジュゲート化部分に結合した少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むアミノ酸配列を含む修飾されたインターロイキン10(IL-10)ポリペプチドであって、該アミノ酸配列は特定の配列のアミノ酸33～158と99.0%同一である前記修飾されたIL-10ポリペプチドが提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
少なくとも１つのコンジュゲート化部分に結合した少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むアミノ酸配列を含む修飾されたインターロイキン１０（ＩＬ－１０）ポリペプチドであって、該アミノ酸配列は配列番号１のアミノ酸３３～１５８と９９．０％同一である前記修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
続きを表示（約 770 文字）【請求項２】
アミノ酸配列は配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９５．０％同一である、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項３】
アミノ酸配列は配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９７．０％同一である、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項４】
アミノ酸配列は配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９８．０％同一である、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項５】
アミノ酸配列は１３個のリジンアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項６】
非天然アミノ酸は、配列番号１内のＥ６７、Ｑ７０、Ｅ７４、Ｅ７５、Ｑ７９、Ｎ８２、Ｋ８８、Ｋ１２５、Ｎ１２６、Ｎ１２９、Ｋ１３０、またはＱ１３２から選択されるアミノ酸位置に位置する、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項７】
少なくとも１つの非天然アミノ酸はＮ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）を含む、請求項６に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項８】
少なくとも１つのコンジュゲート化部分は、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質またはペプチドを含む、請求項６に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項９】
水溶性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子を含む、請求項８に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
【請求項１０】
単離および精製される、請求項１～９のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／７５７，６９０号、および２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１，０３６号の利益を主張し、これらはともにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 6,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１９年１１月４日に作製された上記ＡＳＣＩＩコピーは、４６０８５－７２７＿８５１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは４，１５７バイトである。
【背景技術】
【０００３】
Ｔ細胞の別々の集団が、免疫ホメオスタシスおよび免疫寛容を維持するために免疫系を調節する。例えば、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞は、病的自己反応性を防ぐことによって免疫系による不適切な応答を防ぎ、一方、細胞傷害性Ｔ細胞は、感染細胞および／またはがん細胞を標的とし、破壊する。いくつかの例では、Ｔ細胞の異なる集団の調節は、疾患または症状の治療のための選択肢を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書には、特定の実施形態では、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）コンジュゲート、および１つまたはそれ以上の適応症の治療におけるそれらの使用が開示される。一部の実施形態では、本明細書には、がんを治療するためのＩＬ－１０コンジュゲートが開示される。追加の場合において、本明細書には、本明細書に記載されるＩＬ－１０コンジュゲートを含む医薬組成物およびキットが開示される。
【０００５】
本明細書には、一部の実施形態では、少なくとも１つのコンジュゲート化部分に結合した少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むアミノ酸配列を含む修飾されたインターロイキン１０（ＩＬ－１０）ポリペプチドが開示され、アミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸３３～１５８と９９．０％同一である。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９５．０％同一である。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９７．０％同一である。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸１～１６０と少なくとも９８．０％同一である。一部の実施形態では、アミノ酸配列は、１３個のリジンアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、配列番号１内のＥ６７、Ｑ７０、Ｅ７４、Ｅ７５、Ｑ７９、Ｎ８２、Ｋ８８、Ｋ１２５、Ｎ１２６、Ｎ１２９、Ｋ１３０、またはＱ１３２から選択されるアミノ酸位置に位置される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｅ６７、Ｑ７０、Ｅ７４、Ｅ７５、Ｑ７９、またはＮ８２から選択され、残基位置は、配列番号１に示される６７、７０、７４、７５、７９、および８２位に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｋ８８、Ｋ１２５、Ｎ１２６、Ｎ１２９、Ｋ１３０、またはＱ１３２から選択され、残基位置は、配列番号１に示される８８、１２５、１２６、１２９、１３０、および１３２位に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｋ１２５、Ｎ１２６、Ｎ１２９、Ｋ１３０、またはＱ１３２から選択され、残基位置は、配列番号１に示される１２５、１２６、１２９、１３０、および１３２位に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｑ７０、Ｅ７４、Ｎ８２、Ｋ８８
、Ｎ１２６、Ｋ１３０、またはＱ１３２から選択され、残基位置は、配列番号１に示される７０、７４、８２、８８、１２６、１３０、および１３２位に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端の近位に位置する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端からの最初の１０、２０、３０、４０、または５０残基内に位置する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端の近位に位置する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端からの最初の１０、２０、３０、４０、または５０残基内に位置する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は：ａ）リジン類似体であり；ｂ）芳香族側鎖を含み；ｃ）アジド基を含み；ｄ）アルキン基を含み；またはｅ）アルデヒドもしくはケトン基を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、芳香族側鎖を含まない。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）、Ｎ６－（プロパルギルエトキシ）－Ｌ－リジン（ＰｒａＫ）、ＢＣＮ－Ｌ－リジン、ノルボルネンリジン、ＴＣＯ－リジン、メチルテトラジンリジン、アリルオキシカルボニルリジン、２－アミノ－８－オキソノナン酸、２－アミノ－８－オキソオクタン酸、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、ｐ－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン、ｍ－アセチルフェニルアラニン、２－アミノ－８－オキソノナン酸、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－フェニルアラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－アリルチロシン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、ホスホノチロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃｐ－セリン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、２－アミノ－３－（（２－（（３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）セラニル）プロパン酸、２－アミノ－３－（フェニルセラニル）プロパン酸、またはセレノシステインを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、直交性ｔＲＮＡシンテターゼ／ｔＲＮＡ対によって、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドに取り込まれる。一部の実施形態では、直交性シンテターゼ／ｔＲＮＡ対の直交性ｔＲＮＡは、少なくとも１つの非天然核酸塩基を含む。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、第２の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドと二量体化し、それによって２つの非天然アミノ酸を含むＩＬ－１０二量体を生成する。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドの非天然アミノ酸は、第２の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドの非天然アミノ酸とは異なる残基位置に位置される。一部の実施形態では、両方の非天然アミノ酸は、それぞれのＩＬ－１０ポリペプチド中の同じ残基位置に位置される。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、非天然アミノ酸を含まないＩＬ－１０ポリペプチドと二量体化する。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１０ポリペプチドと二量体化する。一部の実施形態では、少なくとも１つのコンジュゲート化部分は、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質、またはペプチドを含む。一部の実施形態では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子を含む。一部の実施形態では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、多糖、ポリ（α－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、水溶性ポリマーはＰＥＧ分子を含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は直
鎖状ＰＥＧである。一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は分枝状ＰＥＧである。一部の実施形態では、水溶性ポリマーは多糖を含む。一部の実施形態では、多糖は、デキストラン、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アミロース、ヘパリン、ヘパラン硫酸（ＨＳ）、デキストリン、またはヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）を含む。一部の実施形態では、脂質は脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、約６～約２６個の炭素原子、約６～約２４個の炭素原子、約６～約２２個の炭素原子、約６～約２０個の炭素原子、約６～約１８個の炭素原子、約２０～約２６個の炭素原子、約１２～約２６個の炭素原子、約１２～約２４個の炭素原子、約１２～約２２個の炭素原子、約１２～約２０個の炭素原子、または約１２～約１８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は飽和脂肪酸である。一部の実施形態では、タンパク質は、アルブミン、トランスフェリンまたはトランスチレチンを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、抗体またはその結合断片を含む。一部の実施形態では、抗体またはその結合断片は、抗体のＦｃ部分を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、ＸＴＥＮペプチド、グリジンに富むホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ）、ＰＡＳポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド（ＥＬＰ）、ＣＴＰペプチド、またはゼラチン様タンパク質（ＧＬＫ）ポリマーを含む。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、リンカーを介して、修飾されたＩＬ－１０の少なくとも１つの非天然アミノ酸に間接的に結合している。一部の実施形態では、リンカーは、ホモ二官能性リンカー、ヘテロ二官能性リンカー、ゼロ長リンカー、切断可能もしくは切断不可能なジペプチドリンカー、マレイミド基、スペーサー、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは：ａ）全長ＩＬ－１０ポリペプチドの機能的に活性な断片；ｂ）組換えＩＬ－１０ポリペプチド；またはｃ）組換えヒトＩＬ－１０ポリペプチドである。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、Ｎ末端欠失、Ｃ末端欠失、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、Ｎ末端欠失は、Ｎ末端からの最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、または３０残基の欠失を含み、残基位置は、配列番号１の位置を基準にする。一部の実施形態では、Ｃ末端欠失は、Ｃ末端からの最後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０個、またはそれ以上の残基の欠失を含み、残基位置は、配列番号１の位置を基準にする。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、配列番号１と約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１０二量体は、ＩＬ－１０Ｒに結合して、ＩＬ－１０／ＩＬ－１０Ｒ複合体を形成する。一部の実施形態では、ＩＬ－１０二量体の増大した血漿半減期は、少なくとも９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、２８日、３０日である、または野生型ＩＬ－１０二量体の血漿半減期より長い。一部の実施形態では、ＩＬ－１０二量体の増大した血漿半減期は、約９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、２８日、または３０日である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、ＩＬ－１０ポリペプチドの二量体化を実質的に妨げない。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、ＩＬ－１０二量体のＩＬ－１０Ｒへの結合を有意に妨げない。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、ＩＬ－１０Ｒのシグナル伝達を９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満損なう。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、細胞がＳｔａｔ３をリン酸化し、および／またはＩＬ－１０Ｒシグナル伝達を活性化する能力によって定義されるＩＬ－１０Ｒのシグナル伝達を有意に損なわない。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、単離および精製される。一部の実施形態では、修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドは、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬製剤は
、全身送達用に製剤化される。
【０００６】
本明細書には、一部の実施形態では、請求項１に記載の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドのうちの２つを含む修飾されたＩＬ－１０ホモ二量体が開示される。
【０００７】
本明細書には、一部の実施形態では、ＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）に結合した本開示の修飾されたホモ二量体の複合体を含む組成物が開示される。
【０００８】
本明細書には、一部の実施形態では、本開示の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドの治療的に有効な量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患または状態を治療する方法が開示される。一部の実施形態では、増殖性疾患または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、大腸がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである。
【０００９】
本明細書には、一部の実施形態では、本開示の修飾されたＩＬ－１０ポリペプチドをコードする核酸分子が開示される。
【００１０】
本明細書には、一部の実施形態では、本開示の核酸分子を含むベクターが開示される。
（【００１１】以降は省略されています）

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