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公開番号
2025023046
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-02-14
出願番号
2024206626,2022504474
出願日
2024-11-27,2021-03-05
発明の名称
新規環状ジヌクレオチド誘導体を含む抗体薬物コンジュゲート
出願人
第一三共株式会社
代理人
弁理士法人川口國際特許事務所
主分類
A61K
47/68 20170101AFI20250206BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約
【課題】全身投与が可能であり、かつ、目的とする細胞や臓器(例えば、腫瘍部位)に特異的にSTINGアゴニストを送達することができる抗体薬物コンジュゲート及び該抗体薬物コンジュゲートを用いたSTINGアゴニスト活性が関連する疾患、例えば、免疫賦活化による治療が可能な疾患(例えば、がん)の治療剤及び/又は治療法の開発が望まれている。
【解決手段】本発明により、全身投与することができ、かつ、抗原が発現している腫瘍で抗腫瘍効果を示す、新規抗体CDN誘導体コンジュゲートが提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲
【請求項1】
次式(II):
TIFF
2025023046000127.tif
20
168
(式中、m
1
は1から10の範囲であり、
Abは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、該抗体の糖鎖はリモデリングされていてもよく、
ここで、抗体は、抗CD70抗体、抗TROP2抗体、及び抗EGFR抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体を示し、
抗体は、
配列番号1に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号2に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号3に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号4に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体であるか、
配列番号5に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号6に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号7に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号8に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体であるか、又は
配列番号9に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号10に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号11に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体であるか、或いは
抗体は、
配列番号1においてアミノ酸番号1乃至112に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至118に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号3においてアミノ酸番号1乃至108に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号4においてアミノ酸番号1乃至118に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体であるか、
配列番号5においてアミノ酸番号1乃至108に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号6においてアミノ酸番号1乃至121に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号7においてアミノ酸番号1乃至108に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号8においてアミノ酸番号1乃至121に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体であるか、又は
配列番号9においてアミノ酸番号1乃至108に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号10においてアミノ酸番号1乃至119に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号11においてアミノ酸番号1乃至108に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及び配列番号12においてアミノ酸番号1乃至116に記載のアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖を含んでなる抗体であるか、或いは
抗体は、
配列番号35に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号36に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号37に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号38に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号39に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号40に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号41に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号42に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号43に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号44に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号45に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号46に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体であるか、
配列番号47に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号48に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号49に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号50に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号51に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号52に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号53に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号54に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号55に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号56に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号57に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体であるか、又は
配列番号59に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号60に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号61に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号62に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号63に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号64に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号65に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号66に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号67に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、並びに、配列番号68に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号69に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号70に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖を含んでなる抗体であり、
Lは、AbとDを連結するリンカーを示し、
Abはそのアミノ酸残基から直接Lに結合するか、Abの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からLに結合していてもよく、
Dは、次式(I):
TIFF
2025023046000128.tif
43
170
(ここで、
Lは、L
1
に含まれる任意の-NH
2
又はヒドロキシ基と結合し、
L
1
は、以下の3式:
TIFF
2025023046000129.tif
36
170
(ここで、波線は置換位置を示す)
のいずれかの基を示し、
Q及びQ
’
は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示し、
R
21
及びR
22
は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示し、
Wは、-NH-又は硫黄原子を示す)
で表される化合物を示す)
で表される抗体薬物コンジュゲート。
続きを表示(約 2,200 文字)
【請求項2】
Dが、以下の2式:
TIFF
2025023046000130.tif
39
170
(ここで、L
1
、Q、Q’及びWは、前に定義したとおりである)
のいずれかで示される、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項3】
Dが、以下の4式:
TIFF
2025023046000131.tif
99
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示し、Q、Q’及びWは、前に定義したとおりである)
のいずれかで示される、請求項1又は2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項4】
Dが、以下の3式:
TIFF
2025023046000132.tif
104
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示し、Wは、前に定義したとおりである)
のいずれかで示される、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項5】
Dが、以下の3式:
TIFF
2025023046000133.tif
120
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示す)
のいずれかで示される、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項6】
Dが、以下の4式:
TIFF
2025023046000134.tif
121
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示す)
のいずれかで示される、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項7】
Dが、次式:
TIFF
2025023046000135.tif
77
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示す)
で示される、請求項1~4又は請求項6のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項8】
Dが、以下の2式:
TIFF
2025023046000136.tif
45
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示し、Wは、前に定義したとおりである)
のいずれかで示される、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項9】
Dが、次の4式:
TIFF
2025023046000137.tif
110
170
(ここで、アステリスクはLと結合していることを示す)
のいずれかで示される、請求項1~3又は請求項8のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項10】
リンカーLが、-Lb-La-Lp-Lc-*で示され、
式中、アステリスクは、薬物Dと結合していることを示し、
Lpは、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示すか又は存在せず、
Laは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
-C(=O)-(CH
2
CH
2
)n
2
-C(=O)-、
-C(=O)-(CH
2
CH
2
)n
2
-CH
2
-C(=O)-、
-C(=O)-(CH
2
CH
2
)n
2
-C(=O)-NH-(CH
2
CH
2
)n
3
-C(=O)-、
-C(=O)-(CH
2
CH
2
)n
2
-C(=O)-NH-(CH
2
CH
2
)n
3
-CH
2
-C(=O)-、
-C(=O)-(CH
2
CH
2
)n
2
-C(=O)-NH-(CH
2
CH
2
O)n
3
-CH
2
-C(=O)-、
-(CH
2
)n
4
-O-C(=O)-、及び、
-(CH
2
)n
9
-C(=O)-
(ここで、n
2
は1~3の整数を示し、n
3
は1~5の整数を示し、n
4
は0~2の整数を示し、n
9
は2~7の整数を示す)、
Lbは、LaとAbの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサー又はLaとAbのシステイン残基を結合するスペーサーを示し、並びに、
Lcは、-NH-CH
2
-、―NH-フェニル基-CH
2
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本発明は、STINGアゴニスト活性を有する新規な構造を有する環状ジヌクレオチド誘導体と標的細胞に対する抗体とをリンカーを介して結合させた抗体薬物コンジュゲート、該抗体薬物コンジュゲートを含有する医薬組成物等に関する。
続きを表示(約 4,200 文字)
【背景技術】
【0002】
STING(Stimulator of Interferon Genes)は、小胞体に局在する膜貫通型のアダプタータンパク質である(非特許文献1)。STINGは、哺乳動物における自然免疫活性化の中枢分子として機能しており、細菌やウイルスのような病原体の進入に対する防御の最前線を担っている。STINGの活性化は、複数の細胞質DNAセンサーが、外因性及び内因性のDNAを感知した際のシグナルによって引き起こされることが知られている。細胞質DNAセンサーの中では、cGAS(Cyclic GMP-AMP Synthase)が重要なDNAセンサーと考えられている。cGASがDNAを感知すると環状ジヌクレオチド(2’,3’-cGAMP)が産生され、この2’,3’-cGAMPがSTINGに直接結合し、STINGを活性化させる(非特許文献2)。活性化したSTINGはゴルジ体へと移動し、そこでTBK1(Tank-binding kinase 1)の自己リン酸化を促す。自己リン酸化して活性化したTBK1は、IRF3(Interferon regulatory factor 3)転写経路(非特許文献3)及びNFκB転写経路(非特許文献4)の両方を活性化し、インターフェロンやサイトカイン(I型IFN(Interferon)、IL-6(Interleukin-6)、TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α))と呼ばれる炎症性タンパク質の産生を増加させる。これらのタンパク質は、複雑なカスケードを通じて病原体や癌細胞を破壊するT細胞を含む獲得免疫系を始動させる。
【0003】
最近の研究により、STINGは微生物に対する宿主防御だけでなく、抗腫瘍免疫を促進することが示された。例えば、STING欠損マウスに免疫原性腫瘍を移植した場合、腫瘍は、野生型マウスやTRIF(Toll/Interleukin-1(IL-1) receptor domain containing adaptor-inducing interferon-β)欠損マウスよりも急速に増殖する。また、STING欠損マウスでは、TLR(Toll-like receptor)、MyD88(Myeloid differentiation primary response 88)、MAVS(Mitochondrial antiviral-signaling protein)欠損マウスとは異なり、腫瘍に対する自発的なCD8
+
T細胞のプライミングも消失した。これは細胞質DNA感知により始動するSTING経路が腫瘍増殖の制御に関与していることを示唆している(非特許文献5)。他の研究では、STINGが放射線治療(非特許文献6)又は抗CD47抗体療法(非特許文献7)の抗腫瘍効果に必要であることも示されている。放射線又は抗CD47抗体で処置した後の、死んだ腫瘍細胞由来のDNAは、樹状細胞の細胞質へと移動してcGAS-STING経路を活性化した後、IFN産生を誘導して自然免疫と獲得免疫の橋渡しをする。この研究は、STING経路によって活性化された樹状細胞を介在するクロスプライミングが腫瘍に対する獲得免疫を引き起こすために重要であることを示唆している。
【0004】
血管破壊剤として知られているフラボノイド系低分子化合物DMXAAは、マクロファージのI型IFNを誘導するため、マウス腫瘍モデルにおいて、強力な抗腫瘍活性を有することが示された(非特許文献8)。DMXAAは前臨床での優れた抗腫瘍効果から、非小細胞肺癌の免疫療法薬として期待されていたが、ヒトの臨床試験は失敗した(非特許文献9)。最近の研究により、DMXAAはマウスのSTINGに対する特異的なアゴニストであり、ヒトのSTINGに種交差性が無いため、結合できないことが明らかにされた(非特許文献10)。DMXAAは、結果的にヒトでは無効であったが、マウスモデルにおける研究により、低分子薬がSTINGを介在して、効果的にCD8
+
T細胞をプライミングし、抗腫瘍免疫を増強できることが示唆された。
【0005】
別の低分子化合物として、環状ジヌクレオチド(Cyclic dinucleotide、CDN)は、担がんマウスに投与するとSTING介在による抗腫瘍免疫応答が増強して腫瘍増殖が著しく阻害され、マウスの生存率を改善することが示された(非特許文献11)。CDNは、細菌由来の標準的な二つの3’-5’リン酸結合を有するCDN(cyclic-di-GMP,cyclic-di-AMP,3’,3’-cGAMP)と、哺乳動物のcGASが産生する非標準的な2’-5’リン酸結合を有する混合結合型のCDN(2’,3’-cGAMP)に分類される。最近の研究により、標準的なCDNよりも混合結合型のCDNの方が、多様なSTINGを普遍的に活性化可能であることが示されている(非特許文献12)。
【0006】
天然型のCDNは、多くの核酸分子のように血液中の核酸分解酵素によって速やかに分解されるため、そのままの形で投与することはできない。そのため、生体内でSTINGアゴニスト活性を有する合成低分子化合物が開発されている(例えば、特許文献1~26)。
【0007】
現在、抗腫瘍剤として臨床試験が進められているSTINGアゴニストのMIW-815(ADU-S100、ML RR-S2 CDA又はML-RR-CDA・2Na
+
と呼ばれることもある)は、腫瘍内に直接投与される。STINGアゴニストを腫瘍に直接投与する方法では、腫瘍内の限定した範囲にしか薬剤を投与できず、また、複数の遠隔転移腫瘍すべてに直接投与するのは困難であることから、治療可能な腫瘍が限定されてしまうという問題がある。非特許文献13には、ML RR-S2 CDA投与により抗腫瘍効果が示されたことが記載されるが、腫瘍内投与のみであり、全身投与(例えば、静脈内投与)による抗腫瘍効果は示されていない。非特許文献14には、STINGアゴニストのSB11285をマウス腫瘍モデルに静脈内投与すると抗腫瘍効果が示されたことが記載されるが、SB11285が具体的にどのような構造を有する化合物かは明らかにされていない。特許文献14には、免疫刺激化合物と抗体構築物とリンカーを含有するコンジュゲートが記載されているが、免疫刺激化合物としてSTINGアゴニストを用いたコンジュゲートの具体例は記載されていない。特許文献26には、特定の構造を有するCDNと抗体とをリンカーを介して結合させたコンジュゲートが記載されているが、コンジュゲートをin vivoで投与した実施例の記載がなく、コンジュゲートの抗腫瘍効果は確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
国際公開第2014/099824号
国際公開第2014/179335号
国際公開第2014/189805号
国際公開第2014/189806号
国際公開第2015/074145号
国際公開第2015/185565号
国際公開第2016/096714号
国際公開第2016/012305号
国際公開第2016/145102号
国際公開第2017/027646号
国際公開第2017/027645号
国際公開第2017/075477号
国際公開第2017/093933号
国際公開第2017/100305号
国際公開第2017/123669号
国際公開第2017/161349号
国際公開第2017/175147号
国際公開第2017/175156号
国際公開第2018/009466号
国際公開第2018/045204号
国際公開第2018/060323号
国際公開第2018/067423号
国際公開第2018/065360号
国際公開第2014/093936号
国際公開第2018/009648号
国際公開第2018/100558号
【非特許文献】
【0009】
Nature 2008,455,674-678
Mol.Cell,2013,51,226-235
Science 2015a,347,aaa2630
J.Virol.2014,88,5328-5341
Immunity 2014,41,830-842
Immunity 2014,41,843-852
Nat.Med.2015,21,1209-1215
J.Immunol.1994,153,4684-4693
J.Clin.Oncol.2011,29,2965-2971
J.Immunol.2013,190,5216-5225
Sci.Rep.2016,6,19049
Mol.Cell,2015,59,891-903
Cell Rep.2015,11,1018-1030
AACR Tumor Immunology and Immunotherapy、2017、Poster#A25
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
全身投与が可能であり、かつ、目的とする細胞や臓器(例えば、腫瘍部位)に特異的にSTINGアゴニストを送達することができる抗体薬物コンジュゲート及び該抗体薬物コンジュゲートを用いたSTINGアゴニスト活性が関連する疾患、例えば、免疫賦活化による治療が可能な疾患(例えば、がん)の治療剤及び/又は治療法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
(【0011】以降は省略されています)
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