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公開番号2025016653
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024191894,2021513331
出願日2024-10-31,2019-09-05
発明の名称Musk阻害
出願人アカデミシュ・ジークンホイス・ライデン・ハー・オー・デー・エン・ライドス・ユニヴェルシタイル・メディシュ・セントルム
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象において神経筋伝達の阻害によって軽減される、疾患、障害、及び/又は症状を治療するための新規の方法が、本明細書で提供される。
【解決手段】本発明は、また、それらの治療における使用のための、結合物質を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象において神経筋伝達の阻害によって軽減される、疾患、障害、及び／又は症状を治療する際の使用のための、1つ又は複数の結合領域を含む、結合物質であって、ただ1つの結合領域のみが、MuSKタンパク質のIg様1ドメインに特異的に結合する、結合物質。
続きを表示（約 680 文字）【請求項２】
結合物質が、結合タンパク質である、請求項１に記載の使用のための結合物質。
【請求項３】
MuSKタンパク質のIg様1ドメインに特異的に結合する領域が、可変領域である、請求項２に記載の使用のための結合物質。
【請求項４】
MuSKタンパク質が、ヒトMuSKタンパク質である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための結合物質。
【請求項５】
結合物質が、1価である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための結合物質。
【請求項６】
結合物質が、2価又は3価である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための結合物質。
【請求項７】
結合物質が、抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための結合物質。
【請求項８】
抗体が、モノクローナル抗体である、請求項７に記載の使用のための結合物質。
【請求項９】
抗体が、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項７又は８に記載の使用のための結合物質。
【請求項１０】
抗体が、Fab、二重特異性Fab
2
、三重特異性Fab
3
、scFv、二重特異性二価scFv、二重特異性scFv-Fc、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、シングルドメイン抗体、又は二重特異性ミニボディから選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用のための結合物質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書では、対象における、MuSKを媒介した神経筋伝達の阻害によって軽減される、疾患、障害、及び／又は症状を治療するための新規の方法が提供される。本発明は、また、上記疾患、障害、及び／又は症状を治療する際に使用される結合物質(binding agent)を提供する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
神経筋接合部(NMJ)は、運動ニューロンが筋線維と接触する場所である。この部位において、運動ニューロン及び筋線維は、2つの細胞間で両方向のコミュニケーションを可能にする、特殊化した構造を、一緒に作り出す。運動ニューロンは、収縮するように、筋肉に指示を出す。いくつかのシグナル伝達カスケードは、このコミュニケーション方法を制御することに関与する。神経筋伝達の中心にあるのは、運動ニューロンの末端による、アセチルコリン(ACh)の放出である。Achは、シナプス間隙を通って、筋線維へ拡散する。そこで、AChは、筋線維膜にあるAch受容体(AChR)と結合する。これは、筋膜の活動電位を生じさせ、最終的に筋線維収縮を起こす。
【０００３】
十分なAChの放出、及び密集して集まったAChRの存在は、神経筋伝達及び筋収縮の成功の必須条件である。アグリン‐低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質4(Lrp4)‐筋特異的キナーゼ(MuSK)シグナルカスケードは、AChRクラスタリングの重要な制御因子である。このシグナルカスケードは、神経筋シナプスの構築及び維持に重要である。MuSKは、細胞外シグナルを内部に伝達して、AChRのクラスタリングを促進する。AChの放出、及びAChRとの結合は、筋収縮を媒介する。
【０００４】
神経筋伝達に影響を与える、多くの異なる物質が知られており、美容及び治療の状況において通常、使用される。よく知られている例は、現在、いくつかの治療用途及び非治療用途のため（例えば、しわを減らすため、又は筋肉の痙攣を治療するため）に使用される、ボツリヌス神経毒素である。しかしながら、これらの毒素の極度の毒性及び固有の免疫原性のため、それらの使用は、副作用、例えば、望まない麻痺及び／又は宿主の免疫反応（Naumann, M., Boo, L. M., Ackerman, A. H. & Gallagher, C. J. J Neural Transm (Vienna) 120, 275-290, (2013)）を回避又は最小化するために、極度に低用量での投与に、典型的には、通常制限される。
【０００５】
A型ボツリヌス神経毒素(BoNT/A)は、神経筋伝達の阻害によって軽減される、いくつかの疾患、障害、及び／又は症状の治療のために現在使用される、調製物中の、活性物質である。ボツリヌス毒素は、細菌のA型ボツリヌス菌（Clostridium botulinum type A）に由来する生物学的製剤である。ほとんどの治療法において、BoNT/Aは、その他のタンパク質との複合物の一部である。従って、これらの製品の組成物における変更は、排除され得ない（例えば、ボトックス（登録商標）／ビスタベル（登録商標）、ディスポート（登録商標）／アザルア（登録商標）、及びゼオミン（登録商標）／ボコーチュア（登録商標）、FrevertJ.Drugs R D.2010;10(2):67-73を参照）。
【０００６】
ボツリヌス毒素を用いた治療は、多くの副作用を有することも知られている。そのような副作用は、一過性疲労、嚥下障害、頸部筋力低下(neck weakness)、嗄声、及び限局性の痛みを含む。さらに、ボツリヌス毒素治療に予備的に反応する、多くの個人が、その後、治療に反応しなくなる。従って、多くの個人にとって、ボツリヌス注射は、疾患の満足のいく長期の治療を提供することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第97/21811号
【非特許文献】
【０００８】
Naumann, M., Boo, L. M., Ackerman, A. H. & Gallagher, C. J. J Neural Transm (Vienna) 120, 275-290, (2013)
FrevertJ.Drugs R D.2010;10(2):67-73
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
美容及び／又は治療用途の、神経筋伝達のよりよい遮断薬に関する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、自己免疫性重症筋無力症(MG)患者から、いくつかのMuSKモノクローナル抗体を単離し、特性を明らかにし、それらの機能的特性を試験して、MuSK MGの病理学的機序をさらに理解した。
（【００１１】以降は省略されています）

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