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公開番号2025016594
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024189173,2021571033
出願日2024-10-28,2020-05-13
発明の名称メソスケールペプチドを操作するための機械学習ベースの装置およびそのための方法およびシステム
出願人アイバイオ, インク.,iBio, Inc.
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 2/00 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】標的タンパク質構造を模倣するタンパク質の計算設計のための、改善されたデバイスおよび方法を提供する。
【解決手段】例えば、抗体エピトープまたはタンパク質結合部位などの参照タンパク質構造の所定の部分の分子構造の特徴を再現する操作されたポリペプチドの設計方法が提供されている。機械学習(ML)モデルは、参照標的構造から生成されたブループリント記録を、ブループリント記録によって生成されたポリペプチド構造の計算タンパク質モデリングに基づいて計算されたスコアでラベルを付けることによって訓練される。方法は、ブループリント記録の第1のセット、またはその表現、およびスコアの第1のセットに基づいて、MLモデルを訓練することを含んでもよい。次いで、操作されたポリペプチドのセットが、ブループリント記録の第2のセットに基づいて生成される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
操作されたペプチドであって、前記操作されたペプチドが、１ｋＤａ～１０ｋＤａの分子量を有し、最大５０個のアミノ酸を含み、前記操作されたペプチドが、
空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを含み、前記制約のうちの１つ以上が、参照標的由来の制約であり、
前記操作されたペプチドの前記アミノ酸の１０％～９８％が、前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たし、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と８．０Å未満の骨格平均二乗偏差（ＲＳＭＤ）構造相同性を有する、前記操作されたペプチド。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と１０％～９０％の配列相同性を有するか、
前記組み合わせが、少なくとも２つの参照標的由来の制約を含むか、
前記組み合わせが、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出された１つ以上の構造制約を使用して決定される、構造制約一致項とを含むか、
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性、動的特性、またはそれらの任意の組み合わせを規定するか、
前記参照標的が、生物学的応答または生物学的機能に関連する１つ以上の原子を含み、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記操作されたペプチド中の前記１つ以上の原子の原子変動が、生物学的応答または生物学的機能に関連する前記参照標的中の前記１つ以上の原子の前記原子変動と重複するか、
前記重複が、０．２５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）であるか、または前記重複が、０．７５より大きい二乗平均平方根内積（ＲＭＳＩＰ）を有する
の少なくとも１つである、請求項１に記載の操作されたペプチド。
【請求項３】
操作されたペプチドを選択する方法であって、
参照標的の１つ以上のトポロジカル特性を特定することと、
前記参照標的由来の空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせを生成するように、各トポロジカル特性に対して空間的に関連する制約を設計することと、
候補ペプチドの空間的に関連するトポロジカル特性を、前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと比較することと、
前記参照標的由来の前記空間的に関連するトポロジカル制約の組み合わせと重複する、空間的に関連するトポロジカル特性を有する候補ペプチドを選択して、前記操作されたペプチドを生成することと
を含む、前記方法。
【請求項４】
１つ以上の制約が、残基当たりのエネルギーおよび残基当たりの原子距離に由来するか、
１つ以上の候補ペプチドの前記特性が、コンピュータシミュレーションによって決定されるか、
前記コンピュータシミュレーションが、分子動力学シミュレーション、モンテカルロシミュレーション、粗視化シミュレーション、ガウスネットワークモデル、機械学習、もしくはそれらの任意の組み合わせを含むか、
前記１つ以上の参照標的由来の制約を満たす前記アミノ酸が、前記参照標的と１０％～９０％の配列相同性を有するか、または
前記１つ以上の非参照標的由来の制約が、所望の構造的特性および／もしくは動的特性を説明する
の少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。

発明の詳細な説明【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１９年５月３１日に出願され、「Ｍｅｓｏ－ＳｃａｌｅＥｎｇｉｎｅ
ｅｒｅｄＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＳｅｌｅｃｔｉｎｇ」と
題する米国特許出願第６２／８５５，７６７号の優先権および利益を主張するものであり
、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,700 文字）【技術分野】
【０００２】
本開示は、概して、人工知能／機械学習の分野に関し、特に、ペプチドの操作のための
機械学習モデルを訓練および使用するための方法ならびに装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
計算設計（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎ）は、天然タンパク質を模倣す
る新しい治療用タンパク質の設計に、または病原性抗原からの所望のエピトープ（複数可
）を示すワクチンを設計するために使用され得る。また、計算的に設計されたタンパク質
を使用して、結合剤を生成または選択してもよい。例えば、抗体のライブラリー（例えば
、ファージディスプレイライブラリー）を、設計されたタンパク質ベイトに対してパン（
ｐａｎ）して、そのベイトに結合するクローンを選択することができ、または実験動物を
、設計された免疫原で免疫して、新規の抗体を生成することができる。
【０００４】
他にもあるが、計算設計のための主要なモデリングプラットフォームは、ロゼッタ（Ｄ
ａｓａｎｄＢａｋｅｒ，２００８）である。このプラットフォームは、所望の構造に
一致するタンパク質の設計に使用され得る。Ｃｏｒｒｅｉａｅｔａｌ．Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ１８：１１１６－２６（２０１０）は、立体構造安定化および免疫提示のために
連続構造エピトープを足場タンパク質に移植する、エピトープ－足場を設計するための一
般的な計算方法を開示している。Ｏｌｅｋｅｔａｌ．ＰＮＡＳＵＳＡ１０７：１
７８８０－８７（２０１０）は、ＨＩＶ－１ｇｐ４１タンパク質からのエピトープを、
選択された受容体足場に移植することを開示している。
【０００５】
従来的な計算設計技術は、典型的には、標的タンパク質構造（例えば、エピトープ）の
一部分を既存の足場上に移植することに依存する。ロゼッタなどのモデリングプラットフ
ォームは、所与のタンパク質構造を再現するタンパク質の広大なトポロジー空間など、大
きなトポロジー空間を適切に探索するには、計算上集約的すぎる。したがって、標的タン
パク質構造を模倣するタンパク質の計算設計のための、新しく改善されたデバイスおよび
方法に対するニーズがある。
【発明の概要】
【０００６】
概して、一部の変形では、装置は、プロセッサによって実行される命令を表すコードを
記憶する、非一時的プロセッサ可読媒体を含んでもよい。コードは、プロセッサに、ブル
ープリント記録の第１のセット、またはそれらの表現、およびスコアの第１のセットに基
づいて、機械学習モデルを訓練させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１
のセットからの各ブループリント記録は、スコアの第１のセットからの各スコアに関連付
けられている。媒体は、訓練後に、機械学習モデルを実行して、少なくとも１つの所望の
スコアを有するブループリント記録の第２のセットを生成するためのコードを含んでもよ
い。ブループリント記録の第２のセットは、計算タンパク質モデリングで入力として受信
されて、ブループリント記録の第２のセットに基づいて、操作されたポリペプチドを生成
するように構成されてもよい。
【０００７】
媒体は、プロセッサに参照標的構造を受信させるためのコードを含んでもよい。媒体は
、プロセッサに、参照標的構造の所定の部分からブループリント記録の第１のセットを生
成させるコードを含んでもよく、ブループリント記録の第１のセットからの各ブループリ
ント記録は、標的残基位置および足場残基位置を含み、標的残基のセットからの各標的残
基位置は、標的残基のセットからの１つの標的残基に対応する。一部の変形では、少なく
とも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、非連続的である。一部の変形
では、少なくとも１つのブループリント記録において、標的残基位置は、参照標的配列中
の標的残基位置の順序とは異なる順序にある。
【０００８】
媒体は、各ブループリント記録上で計算タンパク質モデリングを実施してポリペプチド
構造を生成することと、ポリペプチド構造のスコアを計算することと、スコアをブループ
リント記録と関連付けることと、によって、プロセッサにブループリント記録の第１のセ
ットにラベルを付けさせるコードを含んでもよい。一部の変形では、計算タンパク質モデ
リングは、参照標的構造とテンプレートを一致させることなく、デノボ設計に基づいても
よい。一部の変形では、各スコアは、エネルギー項と、参照標的構造の表現から抽出され
た１つ以上の構造制約を使用して決定され得る、構造制約一致項と、を含む。
【０００９】
媒体は、プロセッサに、ブループリント記録の第２のセットに対するスコアの第２のセ
ットを計算することによって、機械学習モデルを再訓練するかどうかを決定させるコード
を含んでもよい。媒体は、決定することに応答して、（１）ブループリント記録の第２の
セットを含む再訓練ブループリント記録、および（２）スコアの第２のセットを含む再訓
練スコアに基づいて、機械学習モデルを再訓練するためのさらなるコードを含んでもよい
。
【００１０】
媒体は、プロセッサに、機械学習モデルを再訓練することの後に、ブループリント記録
の第１のセットおよびブループリント記録の第２のセットを連結して、ブループリント記
録の再訓練を生成させ、再訓練スコアを生成させるコードを含んでもよく、ブループリン
ト記録の再訓練からの各ブループリント記録は、再訓練スコアからのスコアに関連付けら
れている。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、プリセット値であっても
よい。一部の変形では、少なくとも１つの所望のスコアは、動的に決定されてもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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