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公開番号2025016562
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024187283,2021563999
出願日2024-10-24,2020-12-09
発明の名称含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法
出願人田辺三菱製薬株式会社
代理人個人,個人
主分類C07D 213/81 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】医薬として有用な、化合物[I(A)](バダデュスタット)および化合物[I(B)](ロキサデュスタット)を含む化合物Iを工業的有利に製造するための新規製造方法を提供する。
【解決手段】特定の2種類の化合物、および一酸化炭素分子を、パラジウム触媒の存在下、配位子の存在下または不存在下、塩基の存在下、溶媒中で反応させることを含む、化合物Iを製造する方法を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式の化合物（ａ１）：
TIFF
2025016562000143.tif
50
37
｛式中、Ｒ
２
は、水素原子または置換されていてもよいメチルを表し、
Ｒ
ａ３
は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ
ａ４
は、水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ
ａ３
およびＲ
ａ４
は、互いに結合して隣接するピリジンと一緒になってフェニルオキシで置換されていてもよいイソキノリンを形成し、
Ｚ
１
は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
Ｚ
ａ２
は、ヒドロキシまたは下記式の置換基
TIFF
2025016562000144.tif
26
19
（式中、Ｐ
１
はヒドロキシの保護基を表す）
を表す。｝
、下記式の化合物（２）：
TIFF
2025016562000145.tif
30
43
（式中、Ｒ
１
は、置換されていてもよいアルキル、水素原子または樹脂残基を表す）
または化合物（２）の塩、および、一酸化炭素分子をパラジウム触媒の存在下、配位子の存在下または不存在下、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、下記式の化合物（ａ３）：
TIFF
2025016562000146.tif
48
61
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
を製造する方法。
続きを表示（約 2,500 文字）【請求項２】
一酸化炭素分子の反応の間の圧力が、０．０１ＭＰａ～１ＭＰａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応に用いる化合物（ａ１）と用いる化合物（２）のモル比が、２：１～１：２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がニトリル類であり、反応温度２０℃～１５０℃で実施する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
化合物（ａ１）が、下記式の化合物（ａ１－５－ａ）：
TIFF
2025016562000147.tif
54
39
（式中、Ｚ
１
は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
であり、および
化合物（ａ３）が、下記式の化合物（ａ３－３－ａ）：
TIFF
2025016562000148.tif
54
69
（式中、Ｒ
１
は、置換されていてもよいアルキル、水素原子または樹脂残基を表す）
である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１～４のいずれか１項に記載の方法により、下記式の化合物（ａ３－１）：
TIFF
2025016562000149.tif
47
66
｛式中、Ｒ
１－１
は、置換されていてもよいアルキルまたは樹脂残基を表し、
Ｒ
２
は、水素原子または置換されていてもよいメチルを表し、
Ｒ
ａ３
は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ
ａ４
は、水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ
ａ３
およびＲ
ａ４
は、互いに結合して隣接するピリジンと一緒になってフェニルオキシで置換されていてもよいイソキノリンを形成し、
Ｚ
ａ２
は、ヒドロキシまたは下記式の置換基
TIFF
2025016562000150.tif
26
19
（式中、Ｐ
１
はヒドロキシの保護基を表す）
を表す。｝
を製造し、該化合物（ａ３－１）を変換して、下記式の化合物（ａＩ）：
TIFF
2025016562000151.tif
46
57
｛式中、記号は前記と同一意味を有する。｝
を製造する方法。
【請求項７】
（ｉ）Ｒ
２
が水素原子であり、
Ｒ
ａ３
が３－クロロフェニルであり、および
Ｒ
ａ４
が水素原子であるか、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ
２
がメチルであり、ならびに
Ｒ
ａ３
およびＲ
ａ４
が互いに結合して隣接するピリジンと一緒になって７－フェニルオキシ－イソキノリンを形成する、請求項１～４、および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
化合物（ａ３－１）が下記式の化合物（ａ３－２－ａ）：
TIFF
2025016562000152.tif
55
73
（式中、Ｒ
１－１
は、置換されていてもよいアルキルまたは樹脂残基を表す）
であり、および
化合物（ａＩ）が下記式の化合物[Ｉ(Ａ)]：
TIFF
2025016562000153.tif
53
63
である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
化合物（ａ１）が下記式（ａ１－１－ａ）：
TIFF
2025016562000154.tif
57
38
｛式中、Ｚ
ａ２
は、ヒドロキシまたは下記式の置換基
TIFF
2025016562000155.tif
26
19
（式中、Ｐ
１
はヒドロキシの保護基を表す）
を表す。｝
で表される化合物であって、該化合物（ａ１－１－ａ）が、下記式の化合物（ａ４）：
TIFF
2025016562000156.tif
43
33
（式中、Ｚ
ａ３
は、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホキシを表し、Ｚ
ａ２
は、前記と同一意味を有する）
、下記式の化合物（ａ５）：
TIFF
2025016562000157.tif
47
36
（式中、Ｘ
ａ１
およびＸ
ａ２
は、それぞれ独立して水素原子またはアルキルを表すか、あるいは両者が互いに結合してアルキレンを形成することを表す）
、または化合物（ａ５）の等価体を、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより製造された化合物（ａ１－１－ａ）である、請求項１～４および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物（ａ１－１－ａ）が、下記式の化合物（ａ１－４－ａ）：
TIFF
2025016562000158.tif
54
38
であり、および
化合物（ａ４）が、下記式の化合物（ａ４－２）：
TIFF
2025016562000159.tif
41
31
（式中、Ｚ
ａ３
は、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
である、請求項９記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の１種である［５－(３－クロロフェニル)－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボキサミド］酢酸（以下、化合物[Ｉ(Ａ)]またはバダデュスタット(Vadadustat)ともいう。）は、ＨＩＦ－１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を有し、虚血組織における血流、酸素送達およびエネルギー利用を改良するか、または貧血を治療するためにエリスロポエチンの産生を上方制御することが報告されている（特許文献１）。
TIFF
2025016562000001.tif
56
63
特許文献１の記載によれば、化合物[Ｉ(Ａ)]は、以下の反応スキーム（１）により製造することができる。
反応スキーム（１）：
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2025016562000002.tif
96
158
【０００３】
特許文献２には、当該化合物[Ｉ(Ａ)]の他の製造方法が開示されている。当該文献の記載によれば、以下の反応スキーム（２）により化合物[Ｉ(Ａ)]を製造することができる。
反応スキーム（２）：
TIFF
2025016562000003.tif
64
156
【０００４】
しかしながら、これらの反応スキームで出発原料に用いる２－シアノ－３,５－ジクロロピリジンから化合物[Ｉ(Ａ)]までの製造工程が長く、また、出発原料が高価であり、よって工業的規模で実施するのに最適な製造方法とはいえない。
【０００５】
特許文献３には、当該化合物[Ｉ(Ａ)]のさらに他の製造方法が開示されている。当該文献の記載によれば、以下の反応スキーム（３）により化合物[Ｉ(Ａ)]を製造することができる。
反応スキーム（３）：
TIFF
2025016562000004.tif
89
162
【０００６】
しかしながら、この反応スキームで出発原料に用いる３,５－ジクロロピリジン－２－カルボン酸は高価であり、よって工業的規模で実施するのに最適な製造方法とはいえない。
【０００７】
さらに、本件出願の優先権の基礎となる特願2019-222845の出願後に公開された特許文献４には、以下のスキーム（４）に示す化合物[Ｉ(Ａ)]の中間体（３Ｘ）および中間体（４Ｘ）の製造方法が開示されている。当該文献の記載によれば、一酸化炭素存在下に化合物（１Ｘ）および化合物（２Ｘ）を反応させることにより中間体（３Ｘ）を製造することができる。さらに、中間体（３Ｘ）および３－クロロフェニルボロン酸をスズキカップリング反応させることで中間体（４Ｘ）を製造することができる。
反応スキーム（４）：
TIFF
2025016562000005.tif
61
150
しかしながら、本願の中間体（４Ｘ）を製造する実施例では、当該反応の反応液を分析して反応効率を確認しているだけである。中間体（４Ｘ）を単離精製して機器分析を実施したことは開示されておらず、中間体（３Ｘ）の３位と５位の２個の塩素原子のうち５位塩素原子に位置選択的に反応して中間体（４Ｘ）が生成したことの根拠が示されていない。
【０００８】
また、含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の１種としては２－（４－ヒドロキシ－１－メチル－７－フェノキシイソキノリン－３－カルボキサミド）酢酸（以下、化合物[[Ｉ（Ｂ)]またはロキサデュスタット（Roxadustat）ともいう。）が報告されている。特許文献５によれば、以下のスキーム（５）により化合物[[Ｉ（Ｂ)]を製造することができる。
反応スキーム（５）：
TIFF
2025016562000006.tif
75
158
しかしながら、この反応スキームで出発原料に用いる２－クロロメチル－４－フェノキシ安息香酸メチルから化合物[[Ｉ(Ｂ)]までの製造工程が長く、工業的規模で実施するのに最適な製造方法とはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
ＷＯ２００８／００２５７６
ＷＯ２０１２／１７０３７７
ＣＮ１０５８３７５０２Ａ
ＷＯ２０２０／２１７７３３
ＷＯ２０１４／０１４８３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、医薬として有用な上記化合物[Ｉ(Ａ)]、化合物[[Ｉ(Ｂ)]を含む化合物（Ｉ）を工業的有利に製造するための新規製造方法を提供するものである。
ここで、本発明者らは上記特許文献３に記載された化合物（Ｘ）を化合物（Ｙ）に変換する方法を追試したが、スズキカップリング反応がほとんど進行せず、わずかに得られたカップリング体はピリジンの３位で反応した位置異性体であり目的の化合物（Ｙ）を製造することはできなかった。また、上記特許文献４では特許文献３を参考にして反応を実施しており、前述の本発明者等による特許文献３の追試結果を考慮すると、同様にピリジンの３位で反応した位置異性体が生成していることが推測された。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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