特許ウォッチ

公開番号2025016515
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024179180,2021538154
出願日2024-10-11,2019-09-06
発明の名称ヒト化抗C5抗体とその利用
出願人ザトラスティーズオブザユニバーシティオブペンシルバニア,キラファーマシューティカルズ (ユーエス) リミティドライアビリティカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、抗C5抗体を用いた補体シグナル伝達の抑制に関する。
【解決手段】具体的には、本発明は、個体に抗C5抗体を接触させることにより、この個体における補体介在性疾患、または補体介在性障害を治療する方法に関する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号3に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号3のバリアントを含むVH-CDR1；配列番号4に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号4のバリアントを含むVH-CDR2；配列番号5に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号5のバリアントを含むVH-CDR3；配列番号8に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号8のバリアントを含むVL-CDR1；配列番号9に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号9のバリアントを含むVL-CDR2；および配列番号10に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号10のバリアントを含むVL-CDR3からなる群から選択された少なくとも1つのCDRを含む、ヒトC5に特異的に結合するpH依存性抗体。
続きを表示（約 930 文字）【請求項２】
前記抗体の結合がpH依存性であり、酸性pHよりも中性pHでC5により強く結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項３】
前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号47；VH-CDR2：配列番号57；VH-CDR3：配列番号49；VL-CDR1：配列番号23；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項６】
前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項７】
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項８】
配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖またはそのバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
【請求項１０】
前記CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号14；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号10を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含む、請求項1または2に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2018年9月6日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/727,666号と、2019年4月24日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/837,833号の優先権を主張するものであり、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
連邦が資金援助した研究または開発に関する宣言
本発明は、政府の支援を得てアメリカ国立衛生研究所（NIH）から資金提供されたNIH助成金番号AI085596とAI117410のもとでなされた。政府は本発明において所定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
補体系は宿主防御で重要な役割を演じる自然免疫の一部である。しかし活性化された補体は組織の顕著な損傷と破壊を引き起こす可能性もあるため、補体活性の調節異常が多くの稀な疾患および一般的な疾患（発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症症候群、関節リウマチ、加齢性黄斑変性症など）と関係していることが見いだされている。したがって抗補体療法は、ヒトのこうした障害を治療する有望な1つの手段である。
【０００４】
補体C5は、補体活性化の終末経路で決定的に重要なタンパク質であるとともに、前駆タンパク質として、強力な炎症促進メディエータC5aと、細胞溶解性の膜侵襲複合体（MAC）を生成させる。
【０００５】
ヒトの多くの炎症性疾患と自己免疫疾患はC5aおよび／またはMACが介在するため、C5の活性化を妨げるとC5aとMACの生成が阻止されて治療効果があるはずである。ヒト化マウス抗ヒトC5 mAbであるエクリズマブが、補体介在性の2つの疾患、すなわち発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）と非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の治療に使用されてきた。しかしすべてのPNH患者がエクリズマブを用いた治療に反応するわけではない。反応しない理由の1つは、ヒトC5の遺伝的多型によりエクリズマブに結合するエピトープが失われていることである。それに加え、大きなC5血漿濃度と、抗体の迅速な標的介在性除去が理由で、エクリズマブは高用量で頻繁に患者に投与せねばならない。
【０００６】
そこで本分野では、異なる機構とC5表面の異なる接触部位を通じて終末補体活性を抑制することで、補体に依存した病状をより効果的かつより容易に治療することのできる、半減期がより長い抗ヒトC5 mAbが必要とされている。本発明は、これらの必要性とそれ以外の必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００７】
一実施態様では、本発明に、C5に特異的に結合する抗体が含まれる。一実施態様では、C5はヒトC5である。一実施態様では、抗体はモノクローナル抗体である。一実施態様では、抗体はヒト化抗体である。一実施態様では、抗体はキメラ抗体である。一実施態様では、抗体は完全長抗体である。一実施態様では、抗体は抗体フラグメントであり、その非限定的な例に含まれるのは、Fab、Fab'、F(ab)
2
、F(ab')
2
、scFvである。いくつかの実施態様では、抗体はコンストラクト（例えば抗体と標的部分またはエフェクタ部分を含む融合コンストラクト）の一部である。いくつかの実施態様では、抗体は複合コンストラクト（抗体-薬物複合コンストラクトなど）の一部である。
【０００８】
いくつかの実施態様では、抗C5抗体は、C5に対してpHに依存した結合を示す。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）と比べてより中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）でC5により強く結合する。いくつかの実施態様では、このpH依存性抗C5抗体は、より中性のpH（例えば血液中で見られるような約7.4のpH）と比べてより酸性のpH（例えばエンドソーム内で見られるような約5.8のpH）でC5からより速く解離する。
【０００９】
一実施態様では、pH依存性抗C5抗体は、配列番号3に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号3のバリアントを含むVH-CDR1；配列番号4に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号4のバリアントを含むVH-CDR2；配列番号5に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号5のバリアントを含むVH-CDR3；配列番号8に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号8のバリアントを含むVL-CDR1；配列番号9に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号9のバリアントを含むVL-CDR2；および配列番号10に対して少なくとも1つの置換を有する配列番号10のバリアントを含むVL-CDR3からなる群から選択された少なくとも1つのCDRを含んでいて、ヒトC5に特異的に結合する。
【００１０】
一実施態様では、抗体は、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11からなる群から選択されたCDRの少なくとも1つ、またはこれらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。一実施態様では、抗体は、CDRとして、VH-CDR1：配列番号3；VH-CDR2：配列番号4；VH-CDR3：配列番号5；VL-CDR1：配列番号8；VL-CDR2：配列番号9；およびVL-CDR3：配列番号11を含むか、これらの1つまたは複数のバリアントを含んでいる。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許