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公開番号2025016453
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024169863,2021539410
出願日2024-09-30,2020-01-03
発明の名称コラゲナーゼ製剤およびその製造方法
出願人エンドグローバルエステティックスリミテッド
代理人個人
主分類A61K 38/48 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】保存性と酵素の安定性のために改良されたコラゲナーゼ含有製剤およびその調製方法を提供する。
【解決手段】コラゲナーゼ含有製剤は、コラゲナーゼ、約30mM～約240mMの二糖類、約50mM～約800mMのマンニトール、および約6mM～約10mMのTris-HClを含む。凍結乾燥製剤や再構成製剤もまた提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
製剤であって、
コラゲナーゼと、
約３０ｍＭ～約２４０ｍＭの二糖類と、
約５０ｍＭ～約８００ｍＭのマンニトールと、および
約６ｍＭ～約１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌと、
を含む、製剤。
続きを表示（約 620 文字）【請求項２】
請求項１記載の製剤において、前記コラゲナーゼはコラゲナーゼＩを含む、製剤。
【請求項３】
請求項２記載の製剤において、前記コラゲナーゼＩは配列ＩＤ番号：１のアミノ酸配列を含む、製剤。
【請求項４】
請求項１記載の製剤において、前記コラゲナーゼはコラゲナーゼＩＩを含む、製剤。
【請求項５】
請求項４記載の製剤において、前記コラゲナーゼＩＩは配列ＩＤ番号：２のアミノ酸配列を含む、製剤。
【請求項６】
請求項１記載の製剤において、前記コラゲナーゼはコラゲナーゼＩおよびコラゲナーゼＩＩの混合物を含む、製剤。
【請求項７】
請求項６記載の製剤において、前記コラゲナーゼＩは配列ＩＤ番号：１のアミノ酸配列を含み、前記コラゲナーゼＩＩは配列ＩＤ番号：２のアミノ酸配列を含む、製剤。
【請求項８】
請求項６または７記載の製剤において、前記コラゲナーゼはコラゲナーゼクロストリジウムヒストリチクム（ＣＣＨ）である、製剤。
【請求項９】
請求項１～８のいずれか１項に記載の製剤において、前記二糖類はスクロースまたはトレハロースを含む、製剤。
【請求項１０】
請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤において、前記製剤のｐＨは約７．８～約８．８である、製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１９年１月６日に出願された米国仮出願第６２／７８８，９１６号に優先権主張するものであり、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,400 文字）【０００２】
本願は、２０２０年１月３日に作成された１７，４４７バイトのサイズの「１１７３２６＿０００００１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」というタイトルのテキストファイルとして電子提出された配列表を含む。本配列表は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本明細書では、安定性と保存性が改善されたコラゲナーゼ含有製剤を開示する。
【背景技術】
【０００４】
ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ（ＣＣＨ）由来コラゲナーゼ）は、現在、デュピュイトレン拘縮（ＤＣ）およびペイロニー病（ＰＤ）の治療薬として承認される。現在承認されるＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）の製剤は、０．９ｍｇのＣＣＨを含む凍結乾燥ケーキとして、希釈剤の入った３ＣＣバイアルで提供される。現在のＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）の製剤（凍結乾燥前）は、バイアルで約７２時間の凍結乾燥サイクルタイムを有する。保存性と酵素の安定性のためには、効率的な凍結乾燥が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、コラゲナーゼ、約３０ｍＭ～約２４０ｍＭの二糖類；約５０ｍＭ～約８００ｍＭのマンニトール、および約６ｍＭ～約１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌを含む製剤を開示する。
【０００６】
また、本明細書では、コラゲナーゼ、二糖類、マンニトール、およびＴｒｉｓ－ＨＣｌを含む凍結乾燥製剤が提供される。
【０００７】
コラゲナーゼ、二糖類、マンニトール、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、塩化カルシウム、および塩化ナトリウムを含む再構成製剤も開示される。
【０００８】
キットも提供されており、キットは、開示されるいずれかの凍結乾燥製剤を含む容器と、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムを含む滅菌希釈剤を含む容器とを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
この要約、および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでさらに理解される。開示された製剤を説明する目的で、図面には製剤の例示的な実施形態が示されるが、製剤は開示された特定の実施形態に限定されるものではない。
【００１０】
図１は、トレハロース、マンニトール、および様々なコラゲナーゼを含む例示的な製剤における、タンパク質の相互作用に対するｐＨの影響を示す。
図２Ａおよび図２Ｂは、濁度に対するｐＨおよび賦形剤の影響を分析する例示的な過酸化水素の課題を示す。ＮＴＵ－ＮｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃＴｕｒｂｉｄｉｔｙＵｎｉｔｓ（ネフェロメトリック濁度単位）、ＰＳ－Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（ポリソルベート）、Ｔ－Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ（トレハロース）、Ｓ－Ｓｕｃｒｏｓｅ（スクロース）、Ｍ－Ｍａｎｎｉｔｏｌ（マンニトール）、Ｈ
２
Ｏ
２
－Ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ（過酸化水素）、７．５、８．０、および８．５は製剤のｐＨを示す。
図２Ａおよび図２Ｂは、濁度に対するｐＨおよび賦形剤の影響を分析する例示的な過酸化水素の課題を示す。ＮＴＵ－ＮｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃＴｕｒｂｉｄｉｔｙＵｎｉｔｓ（ネフェロメトリック濁度単位）、ＰＳ－Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（ポリソルベート）、Ｔ－Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ（トレハロース）、Ｓ－Ｓｕｃｒｏｓｅ（スクロース）、Ｍ－Ｍａｎｎｉｔｏｌ（マンニトール）、Ｈ
２
Ｏ
２
－Ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ（過酸化水素）、７．５、８．０、および８．５は製剤のｐＨを示す。
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、および図３Ｒは、さまざまな凍結乾燥製剤（Ｖａ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；１１２．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；Ｖｂ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；２２５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；およびＶｃ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；３３７．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５）。
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、および図３Ｒは、さまざまな凍結乾燥製剤（Ｖａ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；１１２．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；Ｖｂ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；２２５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；およびＶｃ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；３３７．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５）。
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、および図３Ｒは、さまざまな凍結乾燥製剤（Ｖａ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；１１２．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；Ｖｂ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；２２５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；およびＶｃ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；３３７．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５）。
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、および図３Ｒは、さまざまな凍結乾燥製剤（Ｖａ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；１１２．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；Ｖｂ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；２２５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；およびＶｃ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；３３７．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５）。
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、図３Ｄ、図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、図３Ｈ、図３Ｉ、図３Ｊ、図３Ｋ、図３Ｌ、図３Ｍ、図３Ｎ、図３Ｏ、図３Ｐ、図３Ｑ、および図３Ｒは、さまざまな凍結乾燥製剤（Ｖａ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；１１２．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；Ｖｂ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；２２５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５；およびＶｃ：０．９３ｍｇ／ｍｌＣＣＨ；６０ｍＭスクロース；３３７．５ｍＭマンニトール；１０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（バッファー）ｐＨ８．５）。
図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃは、１２８μｂａｒ（図４Ａ）、３８０μｂａｒ（図４Ｂ）、および１０３０μｂａｒ（図４Ｃ）の圧力下での様々な凍結乾燥製剤からのケーキの画像を示す。
図５Ａおよび図５Ｂは、１２８μｂａｒ（図５Ａ）および４０００μｂａｒ（図５Ｂ）の圧力下での様々な凍結乾燥製剤からのケーキの画像を示す。
図６は、様々な凍結乾燥製剤の経時的な水分含有量を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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