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公開番号2025016446
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024167151,2023538973
出願日2024-09-26,2022-10-28
発明の名称抗アミロイドベータ抗体及びその使用方法
出願人アッヴィ・インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】アルツハイマー病(AD)などの障害の治療における使用に適した、脳内のアミロイド-ベータ(Aβ)斑を対象とし、それに特異的に結合し、それを取り除くことが可能な抗体などの、抗体、例えば、組換えヒト化及びモノクローナル抗体、抗体の作製方法、並びに抗体の使用方法を提供する。
【解決手段】アミロイド斑をAD脳から除去するために適した、Aβ(AβpE3)に特異的に結合する組換えヒト化IgG1カッパモノクローナル抗体のアミノ酸配列を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
（ｉ）３つのＣＤＲを含む可変重鎖（ｖＨ）及び（ｉｉ）３つのＣＤＲを含む可変軽鎖（ｖＬ）を含む抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体であって、
ｖＨＣＤＲ１が、ＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＳ（配列番号１）であり、
ｖＨＣＤＲ２が、ＨＩＹＷＤＤＤＫＲＹＮＰＹＭＫＲ（配列番号２）であり、
ｖＨＣＤＲ３が、ＲＡＤＤＹＤＶＧＦＡＹ（配列番号３）であり、
ｖＬＣＤＲ１が、ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号４）であり、
ｖＬＣＤＲ２が、ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号５）であり、
ｖＬＣＤＲ３が、ＱＱＬＹＳＳＰＦＴ（配列番号６）である、
抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
配列番号７として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
【請求項３】
２本の重鎖及び２本の軽鎖を含み、各重鎖が、配列番号９として記載されるアミノ酸配列を含み、各軽鎖が、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
【請求項４】
ＩｇＧ定常領域を含む、請求項１に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
【請求項５】
Ｆｃ部分を含むヒト重鎖定常領域を含み、Ｆｃ部分が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、又はＩｇＭアイソタイプである、請求項４に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
【請求項６】
カッパ軽鎖定常領域を含む、請求項５に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体。
【請求項７】
請求項１に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体を含む組成物。
【請求項８】
神経変性障害を治療するための方法であって、請求項１に記載の抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項９】
神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗ヒトＡβ
ｐＥ３
抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗体が、（ｉ）３つのＣＤＲを含むｖＨ鎖；及び（ｉｉ）３つのＣＤＲを含むｖＬ鎖を含み、
ｖＨＣＤＲ１が、ＧＦＳＬＳＴＳＧＭＧＶＳ（配列番号１）であり、
ｖＨＣＤＲ２が、ＨＩＹＷＤＤＤＫＲＹＮＰＹＭＫＲ（配列番号２）であり、
ｖＨＣＤＲ３が、ＲＡＤＤＹＤＶＧＦＡＹ（配列番号３）であり、
ｖＬＣＤＲ１が、ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号４）であり、
ｖＬＣＤＲ２が、ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号５）であり、
ｖＬＣＤＲ３が、ＱＱＬＹＳＳＰＦＴ（配列番号６）である、
ポリヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０２１年１０月２８日に出願した米国仮特許出願第６３／２６３２０４号の利益を主張するものである。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
電子化された配列表の参照
本明細書に開示されるアミノ酸配列及びＤＮＡ配列を含む、配列番号１～配列番号３７が含まれる「ＡＢＶ２１３９７ＵＳＯ１＿ＳＴ２６．ｘｍｌ」という表題の配列表の全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表は、ＸＭＬフォーマットで電子的に提出されている。配列表は、２０２２年１０月２７日に作成され、サイズは２２，５２８バイトである。
【０００３】
本出願は、とりわけ、抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体及びその作製及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）のアミロイド仮説は、Ａβのクリアランスと産生の間の不均衡により、脳内へのタンパク質蓄積が生じることを示唆するものである。これにより、いくつかの下流の事象が開始され、それが最終的にニューロン及びシナプスの減少に至り、ＡＤの臨床症状として顕在化する（Ｓｅｌｋｏｅ及びＨａｒｄｙ２０１６）。最近のＡＤを治療するための薬物の開発では、可溶性の単量体Ａβと不溶性の沈着形態のＡβの両方を減少させる化合物に焦点が当てられており、ここ２０年で異なる形態のＡβに結合するいくつかのｍＡｂが試験されている（ｖａｎＤｙｃｋ２０１８）。ＡＤを治療するために抗Ａβ ｍＡｂを投与する手法では、ｍＡｂがＡβに結合して、当該タンパク質の消去に役立つ免疫応答を刺激するので、主に基礎をなすのは受動免疫療法である。
【０００５】
歴史的に、Ａβを標的とするｍＡｂは、ＡＤにおける認知及び機能低下を緩徐化することに関する有効性を実証することができていない。しかし、これらの試験により、安全性に関連する重要なデータがもたらされている。さらに、これらの試験により、ＡＤ進行を緩徐化するために標的とする必要があり得る特定の形態のＡβに関する洞察がもたらされており、Ａβがなお、ＡＤ治療法を開発するための妥当な標的であると多くの人に考えられるに至っている（ｖａｎＤｙｃｋ２０１８）；（Ａｉｓｅｎ，Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、２０２０）。実際に、どちらもＡβを標的とするｍＡｂである、アデュカヌマブ（ＮＣＴ０２４８４５４７）に関する第３相試験及びドナネマブ（ＮＣＴ０３３６７４０３）に関する第２相試験からの最近の結果は、このクラスの化合物がＡＤの治療において効果的であり得ることを示唆している。したがって、ＡＤのアミロイド仮説に関する科学的裏付け及び抗Ａβ ｍＡｂの最近の試験において認められた前向きな兆しを考慮すると、新しい抗Ａβ ｍＡｂの開発は、有効なＡＤ治療の探索におけるさらなる見込みをもたらす。
【０００６】
抗Ａβ ｍＡｂは、多数の臨床試験において何千名もの対象に投与されている。全体として、抗Ａβ ｍＡｂは忍容性が良好である。いくつかのｍＡｂを含めた、Ａβを標的とする能動及び受動免疫学的化合物を精査するメタ分析は、ほぼ全ての有害事象、重篤な有害事象及び死亡に関してプラセボと差異がないことを明らかにしている（Ｐｅｎｎｉｎｋｉｌａｍｐｉ，Ｂｒｏｔｈｅｒｓら、２０１７）。有害事象データに関する１つの例外は、抗Ａβ ｍＡｂを受けた対象ではアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）が生じる可能性がより高いことであった。
【０００７】
ＡＲＩＡは、ＭＲＩによって検出される脳血管異常に適用される用語である。ＡＲＩＡは、２つのカテゴリーに分類される：ＡＲＩＡ－Ｅは、血管原生浮腫、脳溝滲出及び時々の脳回腫大に関連する画像所見を表し、一方、ＡＲＩＡ－Ｈは、脳実質内微小出血（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｍｉｃｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇ）及びヘモジデリン沈着を反映するＭＲＩシグナル異常を捕捉する（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ、Ｊａｃｋら、２０１１）。どちらの型も抗Ａβ ｍＡｂ試験において実証されているが、ＡＲＩＡ－Ｅは、抗Ａβ ｍＡｂ投与の結果としてより頻繁に生じる（Ｐｅｎｎｉｎｋｉｌａｍｐｉ，Ｂｒｏｔｈｅｒｓら、２０１７、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｂａｃｓｋａｉら、２０２０）。ＡＲＩＡの正確な機構（複数可）は分かっていないが、大脳脈管構造からのアミロイドのクリアランスに関し得る又は血管アミロイド沈着の部位における炎症反応が惹起されることによるものであり得る（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｂａｃｓｋａｉら、２０２０）。ＡＲＩＡの危険因子としては、ＡβペプチドのＮ末端を標的とするｍＡｂの投与、以前の微小出血（ｍｉｃｒｏｂｌｅｅｄ）歴、アポリポタンパク質遺伝子のε４対立遺伝子保因及び高用量の薬物が挙げられるが、ＡＲＩＡリスクの上昇が、絶対的な用量レベルに関連付けられるものであるか力価測定を伴わない高用量の投与に関連付けられるものであるかは不明である（ｖａｎＤｙｃｋ２０１８、Ａｉｓｅｎ，Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、２０２０、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｂａｃｓｋａｉら、２０２０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ｓｅｌｋｏｅ及びＨａｒｄｙ２０１６
ｖａｎＤｙｃｋ２０１８
Ａｉｓｅｎ，Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、２０２０
Ｐｅｎｎｉｎｋｉｌａｍｐｉ，Ｂｒｏｔｈｅｒｓら、２０１７
Ｓｐｅｒｌｉｎｇ、Ｊａｃｋら、２０１１
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｂａｃｓｋａｉら、２０２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
ＡＣ－２６４７１３は、ｈｕＡβ（ＡＣ－２６４７１３）［ｈｕＩｇＧ１／Ｋ］としても公知であり、Ａβの特に急速に凝集する不溶性の凝集形態である、Ｎ末端が短縮されており３位のアミノ酸がピログルタミン酸修飾されたＡβ（Ａβ
ｐＥ３
）、に結合する組換えヒト化免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）カッパモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＡＣ－２６４７１３は、ヒトＡβ
ｐＥ３－４２
原線維に選択的に結合し、その半数効果濃度（ＥＣ
５０
）は０．７ｎＭであり、また、ピログルタミン酸修飾されていない全長形態のＡβには結合しない。
【００１０】
したがって、アミロイド斑をＡＤ脳から除去するために適した、Ａβ（Ａβ
ｐＥ３
）に特異的に結合する組換えヒト化ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体のアミノ酸配列が提供される。当該抗体は、構造的に、Ａβ
ｐＥ３－４２
原線維に選択的に結合する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変重鎖及び可変軽鎖を含む。断片結晶化可能領域（Ｆｃ）を含む重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を含む抗体も提供される。抗体のアミノ酸配列によってコードされるこれらの構造要素は、患者におけるＡＤの治療に有効な医薬組成物をもたらす。
（【００１１】以降は省略されています）

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