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公開番号2025016419
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2023204576
出願日2023-12-04
発明の名称癌を治療するための併用療法
出願人メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー,シチュアンケルン-バイオテックバイオファーマシューティカルカンパニーリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】細胞増殖性疾患(例えば、癌)を治療する方法、医薬組成物およびキットを提供する。
【解決手段】方法は、(a)抗ヒトPD-1抗体又はその抗原結合フラグメント;及び、(b)式(I)で表されるイムノコンジュゲートを投与することを含む。
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〔式中、Abは、Trop-2に結合する抗体であり;そして、nは、1～10の整数である〕
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
患者における癌を治療する方法であって、該患者に、
（ａ）抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメント；及び、
（ｂ）式（Ｉ）：
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2025016419000025.tif
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〔式中、
Ａｂは、Ｔｒｏｐ－２に結合する抗体であり；そして、
ｎは、１～１０の整数である〕
で表されるイムノコンジュゲート；
を投与することを含み、
ここで、組成物中に存在している（ａ）及び（ｂ）の量は、一緒になって、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌又は尿路上皮癌を治療するのに有効である、前記方法。
続きを表示（約 920 文字）【請求項２】
ｎが、６～８である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が、
（ｉ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；及び、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；を含む重鎖可変領域；及び
（ｉｉ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；を含む軽鎖可変領域；
を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が、
（ｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び
（ｉｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、
（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖；及び
（ｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；
を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が、サシツズマブである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表されるイムノコンジュゲートが、前記患者に、１．０ｍｇ／ｋｇ～６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ニボルマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ピジリズマブ、チスレリズマブ及びペムブロリズマブから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、ペムブロリズマブである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ヒトＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者に、５０ｍｇ～５００ｍｇの用量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、癌の治療に有用な併用療法に関する。特定的には、本開示は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）又はその抗原結合フラグメントに結合する抗体とイムノコンジュゲートを含む併用療法に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
ＰＤ－１は、免疫調節及び末梢性免疫寛容の維持において重要な役割を果たすものとして認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞で中程度に発現され、そして、リンパ球、単球及び骨髄性細胞におけるＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によって上方制御される。
【０００３】
ＰＤ－１に対する２種類の既知リガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に発生するヒトの癌において発現される。大規模サンプルセット、例えば、卵巣癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌及び黒色腫などの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１の発現は、その後の治療にかかわらず、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された。
【０００４】
同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１の発現は、乳癌及び黒色腫における機能障害Ｔ細胞を特徴付けること、並びに、腎臓癌における予後不良と相関すること、が見出された。従って、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞活性化を減弱させ及び免疫監視を回避し、それによって、当該腫瘍に対する免疫応答の低減に寄与することが提唱されている。
【０００５】
ＰＤ－１軸を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒト癌における臨床反応の画期的な改善をもたらした。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法としては、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体〔ＫＥＹＴＲＵＤＡ
ＴＭ
（ペムブロリズマブ）（ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ）及びＯＰＤＩＶＯ
ＴＭ
（ニボルマブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）〕及びＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するモノクローナル抗体〔ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ
ＴＭ
（アテゾリズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）〕などがある。どちらの治療アプローチも、多くの種類の癌において抗腫瘍効果を実証した。
【０００６】
そのような抗体の効力は、他の承認された又は実験に基づいた癌の治療方法（例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍内の制御されていない他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、及び、他の免疫増強剤）と組み合わせて投与された場合、増強され得ることが提案されている。
【０００７】
栄養膜細胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ－２）は、カルシウムシグナル伝達に関与する膜貫通糖タンパク質であり、複数の腫瘍タイプにおいて発現される。Ｔｒｏｐ－２は、正常な栄養膜細胞で発現され、そして、栄養膜細胞の成長、移動及び増殖を可能にする。Ｔｒｏｐ－２は、とりわけ、細胞内カルシウム伝達、ＭＡＰＫシグナル伝達経路、ＲＡＦ、ＮＦ－κＢ及びサイクリンＤ／Ｅなど、いくつかの細胞シグナル伝達経路に関与するとされいる。
【０００８】
正常細胞の対応物と比較した場合、癌細胞においてＴｒｏｐ－２が上方制御されることが示されている。この発現の増大は、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道扁平上皮癌、甲状腺癌及び肝胆道癌などの多くの異なるタイプの腫瘍で見られており、腫瘍の不可知論的なバイオマーカーとしてのＴｒｏｐ－２細胞の可能性が高まっている。癌細胞内におけるＴｒｏｐ－２の上方制御の理由は不明である；しかしながら、Ｔｒｏｐ－２は細胞の増殖と浸潤に対して重要な調節効果を有していると仮定されており、このことは、過剰発現が選択的な腫瘍の進行につながり得ることを意味する。実際、臨床前のデータは、Ｔｒｏｐ－２の過剰発現が腫瘍の増殖を刺激するのに対し、Ｔｒｏｐ－２のノックダウンは腫瘍の増殖を阻害することを示唆している。
【０００９】
特に、乳癌では、Ｔｒｏｐ－２発現の上昇は生存率の低下と関連してきた。Ｔｒｏｐ－２遺伝子の発現は、全ての乳癌サブタイプで検出されており、ＨＥＲ２＋疾患と比較して、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）において高いレベルが認められる。ＴＮＢＣのゲノム解析により、Ｔｒｏｐ－２も標的療法の魅力的な候補であることが確認され、Ｔｒｏｐ－２が新しい治療標的としてさらに研究されるようになった。
【００１０】
転移性乳癌（ＭＢＣ）及び尿路上皮癌における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を介したＴｒｏｐ－２の標的化の成功と、ＮＳＣＬＣにおける進行中の試験により、Ｔｒｏｐ－２の標的化が有効で有益な戦略として確立され、そして、最近、抗Ｔｒｏｐ－２抗体及びＴｒｏｐ－２標的ＡＤＣなどのいくつかのＴｒｏｐ－２標的治療薬が臨床用途向けに開発されている。その後、複数の初期段階の臨床試験で、良好な安全性プロフィールと、複数の腫瘍タイプにわたってＴｒｏｐ－２ベースのＡＤＣに関連する臨床上の利益が実証された。これには、治療選択肢が限られている腫瘍タイプ（例えば、トリプルネガティブ乳癌、白金抵抗性尿路上皮癌及び小細胞肺癌）における臨床上の利益と忍容性が含まれる。初期段階の臨床試験が現在行われているイムノコンジュゲートの例は、イムノコンジュゲートＡ：
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〔ここで、Ａｂは、抗Ｔｒｏｐ－２抗体（サシツズマブ）であり、米国特許公開第２０２００３４７０７５号に記載されている〕
である。
（【００１１】以降は省略されています）

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