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公開番号2025015727
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024200556,2021545564
出願日2024-11-18,2020-09-09
発明の名称p-ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
出願人ステラファーマ株式会社
代理人弁理士法人ユニアス国際特許事務所
主分類A61K 31/69 20060101AFI20250123BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤を提供する。
【解決手段】化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素10の割合が、75%以上である、p-ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩;糖アルコール;抗酸化剤;クエン酸;及び水を含有し、pH6.5～7.5であり、浸透圧比が、1.0～1.8である、点滴静注で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤を調製する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
糖アルコール；
抗酸化剤；
クエン酸；及び
水を含有し、ｐＨ６．５～７．５であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
続きを表示（約 670 文字）【請求項２】
ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度として、１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、１．５～３時間投与した後に、８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、０．５～１．５時間減速投与を行いながら、該減速投与時に熱外中性子線を照射する為の、請求項１に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項３】
前記糖アルコールが、ソルビトール又はマンニトールである、請求項１又は２項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項４】
前記糖アルコールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である請求項１～３のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項５】
前記糖アルコールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、請求項１～４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項６】
抗酸化剤が、亜硫酸塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項７】
前記抗酸化剤濃度が、０．０１～０．６ｗ／ｖ％の請求項６に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項８】
前記亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムである請求項６又は７に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
【請求項９】
固形がん治療用である、請求項１～８のいずれか１項に記載の注射液剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、放射性アイソトープを利用したがんの治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（
１０
Ｂ）を含むホウ素化合物をがん細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱外中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にがん細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、ホウ素１０を含むホウ素化合物をがん組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、がん細胞に選択的にかつ確実に取り込まれるホウ素化合物を開発することが必要となる。
【０００３】
ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物が合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やメルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）がある。
【０００４】
ｐ－ボロノフェニルアラニンは、生理的ｐＨでの溶解性が極めて乏しい。
【０００５】
水に対するｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する為に、ｐ－ボロノフェニルアラニンのフルクトース錯体を生成したり（例えば特許文献１）、ｐ－ボロノフェニルアラニンにアルカリ溶液中（水酸化ナトリウム水溶液中など）で、単糖またはポリオールを添加し、イオン交換樹脂により無機塩を除去して利用したり（例えば特許文献２）という方法が試みられている。
【０００６】
さらに、ｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解度を改善する他の技術も提案されている（特許文献３）。
米国特許第５４９２９００号
米国特許第６１６９０７６号
特許第５３４５７７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ホウ素中性子捕捉療法として効果を発揮するために必要な投与時の血液中ホウ素濃度は限られている。この為、血液中のホウ素濃度を一定範囲に調整すること及び投与速度は厳密に定められる必要がある。一方で、被験者への効果を最大限にしつつ、投与時の有害事象のない、バランスの良い処方の確立が望まれている。
【０００８】
そこで、本発明の目的は、安定性に優れ、点滴静注剤としての安全性も確保されており、投与される対象への負担も少ない、ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合を制御し、さらに、糖アルコールや抗酸化剤を含有させ、ｐＨ値、及び浸透圧比を調整することによって、注射液剤中でのｐ－ボロノフェニルアラニンの溶解性、幅広い温度域での安定性、安全性を高めながら、被験者への優れた効果を有する製剤を作製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる注射液剤を提供する。
［１］
化合物中のホウ素原子のうち、ホウ素１０の割合が、７５％以上である、ｐ－ボロノフェニルアラニン又はその薬学的に許容される塩；
糖アルコール；
抗酸化剤；及び
水を含有し、ｐＨ６．５～７．８であり、浸透圧比が、１．０～１．８である、点滴静脈注射で投与される為の、ホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［２］
ｐ－ボロノフェニルアラニン濃度として、１５０～２５０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、１．５～３時間投与した後に、８０～１２０ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、０．５～１．５時間減速投与を行いながら、該減速投与時に熱外中性子線を照射する為の、項１に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［３］
前記糖アルコールが、ソルビトール又はマンニトールである、項１又は２項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［４］
前記糖アルコールの濃度が、２．６～６．５ｗ／ｖ％である項１～３のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［５］
前記糖アルコールの含有割合が、ｐ－ボロノフェニルアラニンの含有量に対して、モル比で、０．９から３．０までの範囲である、項１～４のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［６］
抗酸化剤が、亜硫酸塩である、項１～５のいずれか１項に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［７］
前記抗酸化剤濃度が、０．０１～０．６ｗ／ｖ％の項６に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［８］
前記亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムである項６又は７に記載のホウ素中性子捕捉療法用注射液剤。
［９］
固形がん治療用である、項１～８のいずれか１項に記載の注射液剤。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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