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公開番号2025013684
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024198108,2023032977
出願日2024-11-13,2017-02-03
発明の名称重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法
出願人大鵬薬品工業株式会社
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類A61K 31/513 20060101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】重度の腎機能障害を有する癌患者の癌治療方法の提供。
【解決手段】クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満で
ある患者における癌の治療方法であって、α,α,α-トリフルオロチミジン(FTD)
と5-クロロ-6-[(2-イミノピロリジン-1-イル)メチル]ピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオン塩酸塩をモル比1:0.5で含有する配合剤を、FTD換算量と
して30～50mg/m²/日の用量を1日2～4回に分割して前記患者に経口投与する
ことを含む、治療方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満である患者における癌の治療方法で
あって、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－［（２－イミ
ノピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を
モル比１：０．５で含有する配合剤を、ＦＴＤ換算量として３０～５０ｍｇ／ｍ
2
／日の
用量を１日２～４回に分割して前記患者に経口投与することを含む、治療方法。
続きを表示（約 850 文字）【請求項２】
患者が、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上２９ｍＬ／ｍｉｎ以下の患
者である、請求項１記載の癌の治療方法。
【請求項３】
ＦＴＤ換算量として４０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２回に分割して経口投与する、請
求項１又は２記載の癌の治療方法。
【請求項４】
投与スケジュールが、１週あたり、５日間連続経口投与２日間休薬である、請求項１～
３のいずれか１項に記載の癌の治療方法。
【請求項５】
投与スケジュールが、５日間連続経口投与２日間休薬を２回繰り返したのち１４日間休
薬である、請求項１～４のいずれか１項に記載の癌の治療方法。
【請求項６】
癌が、消化器癌又は乳癌である、請求項１～５のいずれか１項に記載の癌の治療方法。
【請求項７】
癌が、大腸癌である、請求項１～６のいずれか１項に記載の癌の治療方法。
【請求項８】
クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満である患者における癌の治療剤であ
って、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－［（２－イミノ
ピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩をモ
ル比１：０．５で含有する配合剤が、ＦＴＤ換算量として３０～５０ｍｇ／ｍ
2
／日の用
量を１日２～４回に分割して前記患者に経口投与される、治療剤。
【請求項９】
患者が、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上２９ｍＬ／ｍｉｎ以下の患
者である、請求項８記載の癌の治療剤。
【請求項１０】
ＦＴＤ換算量として４０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２回に分割して経口投与される、
請求項８又は９記載の癌の治療剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法に関する。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
トリフルリジン（別名：α，α，α－トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称
す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤ
ＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。他方、チピラシル塩酸塩（化学名：５－クロ
ロ－６－［（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３
Ｈ）－ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用
を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制するこ
とにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。
現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ
配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、米国においては進行・再発
の結腸直腸癌の治療剤として、商品名ロンサーフ配合錠として承認されている（非特許文
献１及び２）。臨床におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の用法用量は、通常、成人には、体表
面積を基準に、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ
2
／日を、１日２回、５日間連続経口投与した
のち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１サイクルと
して投与を繰り返す、と定義されている。
【０００３】
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＴＰＩが腎排泄型の薬剤であることから、腎機能が低下した
患者へ投与した場合、ＦＴＤの曝露が増加する可能性があると理論上考えられている。臨
床試験においても、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与患者のクレアチニンクリアランス（以下、
「ＣＬｃｒ」とも称す）値を基に腎機能障害別の有害事象発現率を比較した結果、骨髄抑
制に関連する副作用（血小板数減少、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、好中球数減少）
の発現率が、腎機能正常（ＣＬｃｒ：≧９０ｍＬ／ｍｉｎ）に比べて軽度腎機能障害（Ｃ
Ｌｃｒ：６０－８９ｍＬ／ｍｉｎ）及び中等度腎機能障害（ＣＬｃｒ：３０－５９ｍＬ／
ｍｉｎ）の方が高い傾向が認められている。この患者のクレアチニンクリアランス（ＣＬ
ｃｒ）値は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて算出され、米国食品医薬品局（
ＦＤＡ；ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイダンス（
ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉ
ｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｍｐａｉｒｅｄＲｅｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎ
－ＳｔｕｄｙＤｅｓｉｇｎ，ＤａｔａＡｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄＩｍｐａｃ
ｔｏｎＤｏｓｉｎｇａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇ）の腎機能分類基準に基づいて分類
したものである。そのため、重度の腎機能障害を有する患者（ＣＬｃｒ：１５～２９ｍＬ
／ｍｉｎ）については適応外とされ、これまでに行われた臨床試験においても当該患者に
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は投与されていなく、安全性、有効性に関する情報は一切ない。
一般に、腎機能障害患者への薬物投与は、腎機能の程度に応じた投与量又は投与間隔の
調節が必要とされ、上記ＦＤＡガイダンスによれば薬物動態（ＰＫ）に基づいて用量を選
択することが推奨されている。
しかしながら、重度の腎機能障害を有する癌患者に対してより安全で、かつ有効性の高
い癌治療を行うことは容易ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
国際公開第１９９６／３０３４６号
【非特許文献】
【０００５】
ＩｎｖｅｓｔＮｅｗＤｒｕｇｓ２６（５）：４４５－５４，２００８
ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３－１００１，２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、重度の腎機能障害を有する癌患者の癌治療方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ＣＬｃｒが１５～２９ｍＬ／ｍｉｎである重度の腎機能障害を有する癌患
者に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤による癌治療を試みたところ、ＦＴＤ換算量として１日
３０～５０ｍｇ／ｍ
2
の用量を１日２～４回に分割して経口投与すれば、重篤な副作用を
回避しつつも、顕著な抗癌効果が認められることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕～〔２８〕を提供するものである。
〔１〕クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満である患者における癌の治療方
法であって、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－［（２－
イミノピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸
塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を、ＦＴＤ換算量として３０～５０ｍｇ／ｍ
2
／
日の用量を１日２～４回に分割して前記患者に経口投与することを含む、治療方法。
〔２〕患者が、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上２９ｍＬ／ｍｉｎ以下
の患者である、〔１〕記載の癌の治療方法。
〔３〕ＦＴＤ換算量として４０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２回に分割して経口投与する
、〔１〕又は〔２〕記載の癌の治療方法。
〔４〕投与スケジュールが、１週あたり、５日間連続経口投与２日間休薬である、〔１〕
～〔３〕のいずれか１に記載の癌の治療方法。
〔５〕投与スケジュールが、５日間連続経口投与２日間休薬を２回繰り返したのち１４日
間休薬である、〔１〕～〔４〕のいずれか１に記載の癌の治療方法。
〔６〕癌が、消化器癌又は乳癌である、〔１〕～〔５〕のいずれか１に記載の癌の治療方
法。
〔７〕癌が、大腸癌である、〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の癌の治療方法。
〔８〕クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満である患者における癌の治療剤
であって、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－［（２－イ
ミノピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
をモル比１：０．５で含有する配合剤が、ＦＴＤ換算量として３０～５０ｍｇ／ｍ
2
／日
の用量を１日２～４回に分割して前記患者に経口投与される、治療剤。
〔９〕患者が、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上２９ｍＬ／ｍｉｎ以下
の患者である、〔８〕記載の癌の治療剤。
〔１０〕ＦＴＤ換算量として４０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２回に分割して経口投与さ
れる、〔８〕又は〔９〕記載の癌の治療剤。
〔１１〕投与スケジュールが、１週あたり、５日間連続経口投与２日間休薬である、〔８
〕～〔１０〕のいずれか１に記載の癌の治療剤。
〔１２〕投与スケジュールが、５日間連続経口投与２日間休薬を２回繰り返したのち１４
日間休薬である、〔８〕～〔１１〕のいずれか１に記載の癌の治療剤。
〔１３〕癌が、消化器癌又は乳癌である、〔８〕～〔１２〕のいずれか１に記載の癌の治
療剤。
〔１４〕癌が、大腸癌である、〔８〕～〔１３〕のいずれか１に記載の癌の治療剤。
〔１５〕クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満である患者における癌の治療
剤を製造するためのα，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－［
（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオ
ン塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の使用であって、前記配合剤が、ＦＴＤ換
算量として３０～５０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２～４回に分割して前記患者に経口投
与される、使用。
〔１６〕患者が、クレアチニンクリアランスが１５ｍＬ／ｍｉｎ以上２９ｍＬ／ｍｉｎ以
下の患者である、〔１５〕記載の使用。
〔１７〕ＦＴＤ換算量として４０ｍｇ／ｍ
2
／日の用量を１日２回に分割して経口投与さ
れる、〔１５〕又は〔１６〕記載の使用。
〔１８〕投与スケジュールが、１週あたり、５日間連続経口投与２日間休薬である、〔１
【発明の効果】
【０００９】
本発明の治療方法によれば、重篤な副作用を発症させることなく、重度の腎機能障害を
有する癌患者の優れた癌治療効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１は、投与後１２日目のクレアチニンクリアランスとＦＴＤの経口クリアランスの関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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