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公開番号2025011265
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024180714,2022141970
出願日2024-10-16,2018-01-16
発明の名称胃抑制ペプチド受容体(GIPR)に対するアンタゴニストにコンジュゲートされたGLP-1受容体アゴニストを使用して代謝障害を治療又は改善する方法
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】代謝性疾患及び障害を治療する方法に使用するための、ヒトGIPRに特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む組成物を提供する。
【解決手段】一態様として、a)ヒトGIPRに特異的に結合する抗体又はその機能的断片であって、1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む抗体又はその機能的断片と、b)GLP-1受容体アゴニストであって、前記1つ以上のコンジュゲーション部位で置換されたシステイン残基又は非標準アミノ酸残基の側鎖を通して前記抗体又はその機能的断片にコンジュゲートされているGLP-1受容体アゴニストと、を含む組成物とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ａ）ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗体又はその機能的断片であって、１つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む抗体又はその機能的断片と、
ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストであって、前記１つ以上のコンジュゲーション部位で置換されたシステイン残基又は非標準アミノ酸残基の側鎖を通して前記抗体又はその機能的断片にコンジュゲートされているＧＬＰ－１受容体アゴニストと
を含む組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４１、配列番号３１４３及び配列番号３１４５からなる群から選択される配列を含む配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗体又はその機能的断片は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体又はその抗体断片である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体断片は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片又はＦ（ａｂ’）２断片である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗体又はその機能的断片は、ヒト抗体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗体又はその機能的断片は、モノクローナル抗体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗体又はその機能的断片は、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型、ＩｇＧ３型又はＩｇＧ４型のものである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗体又はその機能的断片は、前記ＩｇＧ１型又は前記ＩｇＧ２型のものである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗体又はその機能的断片は、ヒトＧＩＰＲの細胞外部分へのＧＩＰの結合を阻害する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗体は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号６２９～７８５からなる群から選択される配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号７８６～９４２からなる群から選択される配列を含み、前記ＣＤＲＬ３は、配列番号９４３～１０９９からなる群から選択される配列を含み、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１１００～１２５６からなる群から選択される配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号１２５７～１４１３からなる群から選択される配列を含み、及び前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１４１４～１５７０からなる群から選択される配列を含み、
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号４５５に対する抗体軽鎖のＤ７０、
参照配列である配列番号６１２に対する抗体重鎖のＥ２７６、及び
参照配列である配列番号６１２に対する抗体重鎖のＴ３６３
からなる群から選択される１つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項３に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、２型糖尿病、グルコースレベルの上昇、インスリンレベルの上昇、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、循環器疾患又は糖尿病性腎症などの代謝障害の、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）に特異的な抗原結合タンパク質にコンジュゲートされたＧＬＰ－１受容体アゴニストを使用する治療又は寛解に関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は、小腸（十二指腸及び空腸）においてＫ細胞から分泌される４２のアミノ酸の単一ペプチドである。ヒトＧＩＰは、プロＧＩＰがプロセシングを受けて生じるものであり、プロＧＩＰは、染色体１７ｑに局在する遺伝子によってコードされる１５３のアミノ酸の前駆体である（Ｉｎａｇａｋｉｅｔａｌ．，ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ１９８９；３：１０１４－１０２１、Ｆｅｈｍａｎｎｅｔａｌ．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０）。ＧＩＰは、以前は胃抑制ポリペプチドと呼ばれていた。
【０００３】
ＧＩＰの分泌は、食物摂取によって誘導される。ＧＩＰは、組織に対して多くの生理学的作用を及ぼすものであり、こうした作用には、脂肪細胞における脂肪貯蔵の促進ならびに膵島β細胞の機能及びグルコース依存性のインスリン分泌の促進が含まれる。ＧＩＰ及びグルカゴン様ポリペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、インスリン分泌刺激因子（「インクレチン」）として知られている。インタクトなＧＩＰは、ＤＰＰＩＶによって迅速に分解されることで不活性形態となる。２型糖尿病患者では、ＧＩＰのインスリン分泌刺激作用は失われているが、ＧＬＰ－１のインクレチン作用はそのまま残っている（Ｎａｕｃｋｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎｃ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３；９１：３０１－３０７）。
【０００４】
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）は、細胞外Ｎ末端、７つの膜貫通ドメイン及び細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセクレチン－グルカゴンファミリーのメンバーである。このファミリーの受容体のＮ末端細胞外ドメインは、通常、グリコシル化されており、受容体の認識及び結合ドメインを形成する。ＧＩＰＲは、膵臓、腸、脂肪組織、心臓、下垂体、副腎皮質及び脳を含む、多くの組織において高度に発現する（Ｕｓｄｉｎｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０）。ヒトＧＩＰＲは、４６６のアミノ酸を含み、染色体１９ｑ１３．３に位置する遺伝子によってコードされる（Ｇｒｅｍｌｉｃｈｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８、Ｖｏｌｚｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９）。ヒト、ラット及びマウスでは、ｍＲＮＡが選択的スプライシングを受ける結果として、長さが異なるＧＩＰ受容体変異体が生成することが研究によって示唆されている。
【０００５】
ＧＩＰＲノックアウトマウス（Ｇｉｐｒ
－／－
）では、高脂肪食誘導性の体重増加に抵抗性が存在し、インスリン感受性及び脂質プロファイルが改善している（Ｙａｍａｄａｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６，５５：Ｓ８６、Ｍｉｙａｗａｋｉｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．２００２，８：７３８－７４２）。さらに、新規の小分子ＧＩＰＲアンタゴニストであるＳＫＬ－１４９５９は、肥満及びインスリン抵抗性を阻止する（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ２００８，５１：Ｓ３７３，４４ｔｈＥＡＳＤＡｎｎｕａｌｍｅｅｔｉｎｇｐｏｓｔｅｒ）。
【０００６】
まとめると、これらと肥満及びインスリン抵抗性との関連は、ＧＩＰＲを阻害することが治療介入にとって有用なアプローチであることを示唆している。
【０００７】
グルカゴン様ペプチド－１は、プログルカゴン遺伝子に由来する３１のアミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ－１は、小腸Ｌ細胞によって分泌されるものであり、食物摂取に応じて放出されることで膵臓β細胞からのインスリン分泌を誘導する（Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００４，５３：Ｓ３，２０５－２１４）。インクレチン作用に加えて、ＧＬＰ－１は、グルカゴンの分泌低減、胃内容排出の遅延及びカロリー摂取の低減も行う（ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００３，２６（１０）：２９２９－２９４０）。ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体の活性化によってその作用を発揮し、ＧＬＰ－１受容体は、クラスＢに属するＧタンパク質共役型受容体である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３（４）：１９０７－１０）。ＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－ＩＶ酵素による迅速分解によってその機能は限定されており、結果的に半減期は約２分である。エキセナチド、リラグルチド、デュラグルチドなどの持続性のＧＬＰ－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）が最近開発され、２型糖尿病を有する患者の血糖制御を改善するために、現在、臨床的に使用されている。さらに、ＧＬＰ－１ＲＡは、患者における体重低減ならびに血圧及び血漿コレステロールレベルの低減も促進する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ２０１３，２３：４０１１－４０１８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Ｉｎａｇａｋｉｅｔａｌ．，ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ１９８９；３：１０１４－１０２１
Ｆｅｈｍａｎｎｅｔａｌ．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０
Ｎａｕｃｋｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎｃ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３；９１：３０１－３０７
Ｕｓｄｉｎｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０
Ｇｒｅｍｌｉｃｈｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８
Ｖｏｌｚｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９
Ｙａｍａｄａｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６，５５：Ｓ８６
Ｍｉｙａｗａｋｉｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．２００２，８：７３８－７４２
Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ２００８，５１：Ｓ３７３，４４ｔｈＥＡＳＤＡｎｎｕａｌｍｅｅｔｉｎｇｐｏｓｔｅｒ
Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００４，５３：Ｓ３，２０５－２１４
ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００３，２６（１０）：２９２９－２９４０
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３（４）：１９０７－１０
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ２０１３，２３：４０１１－４０１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様では、本開示は、代謝障害を有する対象を治療する方法であって、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む治療有効量の組成物を対象に投与する工程を含み、その抗原結合タンパク質は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストにコンジュゲートされている、方法を提供する。１つの実施形態では、代謝障害は、グルコース代謝の障害である。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、高血糖を含み、抗原結合タンパク質の投与は、血漿グルコースを低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、高インスリン血症を含み、抗原結合タンパク質の投与は、血漿インスリンを低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、耐糖能障害を含み、抗原結合タンパク質の投与は、耐糖能を向上させる。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、インスリン抵抗性を含み、抗原結合タンパク質の投与は、インスリン抵抗性を低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、糖尿病を含む。別の実施形態では、対象は、肥満である。別の実施形態では、組成物の投与は、肥満対象の体重を低減する。別の実施形態では、組成物の投与は、肥満対象における体重増加を低減する。別の実施形態では、組成物の投与は、肥満対象における体脂肪量を低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、インスリン抵抗性を含み、組成物の投与は、肥満対象におけるインスリン抵抗性を低減する。別の実施形態では、組成物の投与は、進行した脂肪肝を有する肥満対象における脂肪肝を低減する。別の実施形態では、組成物の投与は、肝臓脂肪含量が増加した肥満対象における肝臓脂肪含量を低減する。
【００１０】
１つの態様では、本組成物は、ヒトＧＩＰＲのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗体又はその機能的断片であって、参照配列である配列番号４５５に対する抗体軽鎖のＤ７０、参照配列である配列番号６１２に対する抗体重鎖のＥ２７６及び参照配列である配列番号６１２に対する抗体重鎖のＴ３６３からなる群から選択される１つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む抗体又はその機能的断片と、１つ以上のコンジュゲーション部位で置換されたシステイン残基又は非標準アミノ酸残基の側鎖を通して抗体又は機能的断片にコンジュゲートされているＧＬＰ－１受容体アゴニストとを含む抗体又はその機能的断片を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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